【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于化学药物，涉及一种氧代螺吲哚啉化合物，或其异构体、或其消旋体、或其可药用的盐，及其制备方法与应用。作为一种3c样蛋白酶抑制剂，以及使用其治疗多种特定疾病或病状的方法。
技术介绍
1、冠状病毒(cov)是一种包膜正链rna致病病毒家族，可导致急性和慢性疾病，包括中枢神经系统疾病、普通感冒、下呼吸道感染和腹泻。冠状病毒进入宿主细胞后会被分解释放出核衣壳和病毒基因组。宿主细胞核糖体将病毒基因组的开放阅读框架(orf)1a和orf1b分别翻译成多聚蛋白pp1a和pp1b，用于编码16个非结构蛋白(nsps)，而其余的orf编码结构蛋白和附属蛋白。3c样半胱氨酸蛋白酶(3clpro)和木瓜样半胱氨酸蛋白酶(plpro)催化pp裂解生成nsp2-16，进而形成复制-转录复合体(rtc)。这些蛋白酶活性缺失会导致病毒生命周期停止。
2、3c样蛋白酶(3clpro)又称主要蛋白酶(mpro)，全称由306个氨基酸组成，可进一步切割新冠多聚蛋白，从而产生解旋酶、rna依赖的rna聚合酶等相关复制元件，在病毒增殖和组装中具有重要作用。天然的3clpro单体由三个结构域组成，两个单体相互作用形成包含底物结合位点的口袋结构。活性中心位于结构域i和ii之间的缝隙中，催化位点为145位的cys和41位的his。paxlovid的作用靶点是3c样蛋白酶(3clpro)，通过抑制病毒3clpro，抑制rna复制及相关非结构蛋白的生成，从而抑制病毒的复制。
3、目前，辉瑞制药pf-07321332的作用靶点是3c样蛋白酶(3
4、综上所述，本领域迫切需要更加安全、有效、便捷的抗新冠药物。卤代抗新冠药物不仅是国际抗新冠病毒研究的热点，也是我国传染病防治的重要工具。
技术实现思路
1、鉴于现有技术存在的问题，本申请提供一种通式(i)所示的化合物，或其异构体、或其消旋体、或其可药用的盐，及其制备方法与应用。作为一种3c样蛋白酶抑制剂，以及使用其治疗多种特定疾病或病状的方法。
2、第一方面，本申请提供一种通式(i)所示的化合物，或其或其异构体、或其消旋体、或其可药用的盐：
3、
4、第二方面，本专利技术还提供一种药物组合物，其包含治疗有效量的上述任一项所述的化合物或其药物可接受的盐和药物可接受的载体。
5、第三方面，本专利技术还提供一种治疗有效量的上述所述的化合物或其药物可接受的盐在制备用于治疗病况的药物中的用途，所述疾病是3c样蛋白酶抑制剂相关疾病，具体地，所述病况选自新冠肺炎等病症。
6、具体地，本专利技术通过以下技术方案来实现：
7、一种通式(i)所示的化合物，或其异构体、或其消旋体、或其可药用的盐，包括：
8、
9、其中，或者或者表示连接键；
10、x＝o或者ch，当x＝o，r5不存在；
11、r1是氢、-cn、卤素、取代或者未取代的杂芳基，取代基选自烷基；
12、r2是氢、烷基、卤代烷基或者环烷基；
13、r3是烷基，或者r1、r3通过-(ch2)n-连接，n＝3-5的自然数；
14、r4、r5、r6独立地是选自氢、烷基、卤素，或者r4、r5形成环烷，当r2、r3为甲基时，r4、r5不同时为甲基。
15、作为本专利技术的一种优选技术方案，所述烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、叔戊基、1,2-二甲基丙基、异戊基、新戊基、正己基、异己基、仲己基、叔己基、新己基、2-甲基戊基、1,2-二甲基丁基、1-乙基丁基。
16、作为本专利技术的一种优选技术方案，所述卤素选自氟、氯、溴、碘。
17、作为本专利技术的一种优选技术方案，所述环烷基选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基。
18、作为本专利技术的一种优选技术方案，所述芳基选自苯；所述杂芳基选自1h-1,2,4-三唑。
19、作为本专利技术的一种优选技术方案，或者或者
20、x＝ch；
21、r1是氢、氰基、氯、氟或者
22、r2是氢、甲基、-cf3或者环丙基；
23、r3是甲基、-cd3、或者r1、r3一起形成
24、r4、r5分别是甲基，或者r4、r5一起形成环丙烷；
25、r6选自氢或者f；
26、表示连接键。
27、作为本专利技术的一种优选技术方案，所述的化合物，或其异构体、或其消旋体、或其可药用的盐，选自：
28、
29、
30、
31、作为本专利技术的一种优选技术方案，所述药学上可接受的盐是指所述化合物，或其异构体、或其消旋体、或其可药用的盐与药学上可接受的酸或碱制备。
32、作为本专利技术的一种优选技术方案，所述化合物，或其异构体、或其消旋体、或其可药用的盐的一个以上的氢原子上被同位素氘取代。
33、本专利技术进一步提供了一种药物组合物，其特征在于，包含治疗有效量的所述化合物，或其异构体、或其消旋体、或其可药用的盐和药物可接受的载体。
34、本专利技术进一步提供了所述化合物，或其异构体、或其消旋体、或其可药用的盐的医药用途，具体地，在制备用于治疗疾病的药物中的用途，所述疾病为3c样蛋白酶抑制剂相关疾病，具体选自新冠肺炎等病症。
35、为清楚起见，本文定义了在化合物的描述中所使用的通用术语。
36、除非另有说明，本文所用的下列术语和短语旨在具有下列含义。一个特定的术语或短语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照普通的含义去理解。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。这里所采用的术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
37、术语“药学上可接受的盐”是指本专利技术化合物的盐，由本专利技术发现的具有特定取代基的化合物与药学上可接受的酸或碱制备。
38、除了盐的形式，本专利技术所提供的化合物还存在前药形式。本文所描述的化合物的前药容易地在生理条件下发生化学变化从而转化成本专利技术的化合物。此外，前体药物可以在体内环境中通过化学或生化方法被转换到本专利技术的化合物。...
【技术保护点】
1.一种通式(I)所示的化合物，或其异构体、或其消旋体、或其可药用的盐，其特征在于：
2.根据权利要求1所述的化合物，或其异构体、或其消旋体、或其可药用的盐，其特征在于，所述烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、叔戊基、1,2-二甲基丙基、异戊基、新戊基、正己基、异己基、仲己基、叔己基、新己基、2-甲基戊基、1,2-二甲基丁基、1-乙基丁基。
3.根据权利要求1所述的化合物，或其异构体、或其消旋体、或其可药用的盐，其特征在于，所述卤素选自氟、氯、溴、碘。
4.根据权利要求1所述的化合物，或其异构体、或其消旋体、或其可药用的盐，其特征在于，所述芳基选自苯；所述杂芳基选自1H-1,2,4-三唑。
5.根据权利要求1所述的化合物，或其异构体、或其消旋体、或其可药用的盐，其特征在于，所述环烷基选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基。
6.根据权利要求1所述的化合物，或其异构体、或其消旋体、或其可药用的盐，其特征在于，选自：
7.根据权利要求1所述的化
8.根据权利要求1-7任一项所述化合物，或其异构体、或其消旋体、或其可药用的盐，其特征在于，所述药学上可接受的盐是指化合物，或其异构体、或其消旋体、或其可药用的盐与药学上可接受的酸或碱制备。
9.一种药物组合物，其特征在于，包含治疗有效量的权利要求1-8任一项所述化合物，或其异构体、或其消旋体、或其可药用的盐和药物可接受的载体。
10.权利要求1-8任一项所述化合物，或其异构体、或其消旋体、或其可药用的盐的医药用途，具体地，在制备用于治疗疾病的药物中的用途，所述疾病为3C样蛋白酶抑制剂剂相关疾病，优选自新冠肺炎等病症。
...【技术特征摘要】
1.一种通式(i)所示的化合物，或其异构体、或其消旋体、或其可药用的盐，其特征在于：
2.根据权利要求1所述的化合物，或其异构体、或其消旋体、或其可药用的盐，其特征在于，所述烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、叔戊基、1,2-二甲基丙基、异戊基、新戊基、正己基、异己基、仲己基、叔己基、新己基、2-甲基戊基、1,2-二甲基丁基、1-乙基丁基。
3.根据权利要求1所述的化合物，或其异构体、或其消旋体、或其可药用的盐，其特征在于，所述卤素选自氟、氯、溴、碘。
4.根据权利要求1所述的化合物，或其异构体、或其消旋体、或其可药用的盐，其特征在于，所述芳基选自苯；所述杂芳基选自1h-1,2,4-三唑。
5.根据权利要求1所述的化合物，或其异构体、或其消旋体、或其可药用的盐，其特征在于，所述环...
【专利技术属性】
技术研发人员：赖英杰，熊金锋，肖瑛，段振芳，邢伟，乐晓亮，刘汉斌，田泽兵，
申请(专利权)人：深圳信立泰药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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