【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于医药，具体涉及一种贝派度酸的制备方法。
技术介绍
1、贝派度酸(bempedoic acid)是美国esperion公司开发的一种口服小分子三磷酸腺苷-柠檬酸裂解酶(acl)抑制剂，通过上调ldl受体来降低胆固醇的生物合成，并降低低密度脂蛋白胆固醇(ldl-c)水平，用于治疗血脂异常及降低其他心血管疾病的风险。该药于2020年2月经fda批准上市，用于治疗杂合体家族性高胆固醇血症成年患者，或者需要进一步降低ldl-c动脉粥样硬化性心血管疾病的成年患者。该药剂量大，患者众多，原料药全球需求大，所以对其合成工艺进行研究备受关注。
2、目前，贝派度酸的常见合成路线(wo2004067489)为：
3、
4、该路线以异丁酸乙酯和1,5-二溴戊烷作为起始物料，经缩合得化合物1，化合物1与对甲苯磺酰甲基异腈在强碱下反应得化合物2，化合物2酸化水解得化合物3，化合物3水解后经硼氢化钠还原得到贝派度酸。该方法使用的对甲苯磺酰甲基异腈稳定性差、毒性大、价格高；化合物3为油状物需要柱层析纯化，溶剂消耗大生产效率低，且化合物3、4紫外吸收很弱，常规紫外检测器无法准确显示其质量情况；使用nabh4作为还原剂，用量为底物的十多倍，且底物经十多小时仍反应不完，在后续加酸的过程中产生大量氢气，危险性高，这对贝派度酸的工艺开发及质量研究造成很大挑战。
技术实现思路
1、针对现有制备方法中存在的不足，本专利技术提供了一种贝派度酸的制备方法。该方法以7-溴-2,2-二
2、本专利技术的技术方案是：一种贝派度酸的制备方法，其特征，包括以下步骤：
3、1)7-溴-2,2-二甲基庚酸乙酯与1,3-二噻烷在丁基锂作用下进行缩合得化合物1；
4、2)化合物1经双氧水氧化水解得到化合物2；
5、3)化合物2在碱下转变烯醇并与溴苄取代后经水解得高纯度的化合物3；
6、4)化合物3经氢化还原得到贝派度酸。
7、反应方程式如下：
8、
9、具体包括以下步骤：
10、1)氮气保护下，将7-溴-2,2-二甲基庚酸乙酯和1,3-二噻烷加入到四氢呋喃中，控温-80～-60℃，滴加丁基锂，滴毕，保温反应0.5～1h，缓慢升至室温，保温反应3～5h，经后处理得到化合物1；
11、2)将化合物1和碳酸氢钠加入到溶剂中，控温-5～5℃，滴加双氧水，滴毕保温反应15～30min，经后处理得到化合物2；
12、3)将化合物2和碱加入到溶剂中，80～120℃滴加溴苄，滴毕反应2～3h，降温至30～50℃后加入纯化水，继续保温反应3～5h，经后处理得化合物3；
13、4)将化合物3和钯催化剂加入到溶剂中，控温30～60℃，氢气压力0.05～0.25mpa，反应1～2h，经后处理得贝派度酸。
14、进一步的，步骤1)的后处理为：反应完毕后，加入饱和氯化铵溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，硫酸镁干燥，减蒸得到化合物1。
15、进一步的，步骤2)所用溶剂为丙酮、乙腈、四氢呋喃、水中的一种或多种，更优选为乙腈-水混合溶剂。步骤2)所用的双氧水浓度为25～50％；步骤2)的后处理为：滴加2～7％亚硫酸钠至淀粉碘化钾试纸不变色，用乙酸乙酯萃取，有机相盐洗，干燥，减蒸得到化合物2。
16、进一步的，步骤3)所用溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙二醇二甲醚、dmf中的一种或多种，更优选为乙二醇二甲醚；步骤3)所用的碱为氢氧化钾、氢氧化钠、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠、钠氢中的一种或多种，更优选为氢氧化钾；步骤3)的后处理为：使用盐酸调ph至2～3，降温至0～5℃析晶，抽滤，乙醇重结晶，烘干得到化合物3。
17、进一步的，步骤4)所用溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或多种，更优选为甲醇；步骤4)所用钯催化剂为：钯炭、氢氧化钯中的一种，更优选为氢氧化钯；步骤4)后处理为：滤除催化剂，减蒸至干，用乙酸乙酯重结晶，干燥得到贝派度酸。
18、优选的，所述步骤1)中1,3-二噻烷、7-溴-2,2-二甲基庚酸乙酯和丁基锂的摩尔投料比为1：1.05～1.1：1.1～1.2。
19、优选的，所述步骤2)的化合物2、碳酸氢钠和双氧水的摩尔投料比为1：5.0～7.0：1.5～3.5。
20、优选的，所述步骤3)中化合物3、溴苄和氢氧化钾的摩尔投料比为1：1.05～1.1：4.1～6.1。
21、优选的，所述步骤4)中钯催化剂用量是化合物3质量的0.3～1.0％。
22、本专利技术的有益效果是：本专利技术避免了基因毒性物质的使用，苄基的引入使中间体固体化，方便精制，无需柱层析，并且有强紫外吸收，质量研究更快捷准确；加氢还原操作简便、反应快、杂质少，因此本专利技术工艺安全性、产品质量和收率均大幅提高，特别适合工业化生产。
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1.一种贝派度酸的制备方法，其特征，包括以下步骤：
2.如权利要求1所述的一种贝派度酸的制备方法，其特征，具体包括以下步骤：
3.如权利要求2所述的一种贝派度酸的制备方法，其特征，所述步骤1)的后处理为：反应完毕后，加入饱和氯化铵溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，硫酸镁干燥，减蒸得到化合物1。
4.如权利要求2所述的一种贝派度酸的制备方法，其特征，步骤2)所用溶剂为丙酮、乙腈、四氢呋喃、水中的一种或多种。
5.如权利要求2所述的一种贝派度酸的制备方法，其特征，步骤2)的后处理为：滴加2～7％亚硫酸钠至淀粉碘化钾试纸不变色，用乙酸乙酯萃取，有机相盐洗，干燥，减蒸得到化合物2。
6.如权利要求2所述的一种贝派度酸的制备方法，其特征，步骤3)所用溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙二醇二甲醚、DMF中的一种或多种；步骤3)所用的碱为氢氧化钾、氢氧化钠、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠、钠氢中的一种或多种。
7.如权利要求2所述的一种贝派度酸的制备方法，其特征，步骤3)的后处理为：使用盐酸调pH至2～3，降温至0～5℃析晶，
8.如权利要求2所述的一种贝派度酸的制备方法，其特征，步骤4)所用溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或多种。
9.如权利要求2所述的一种贝派度酸的制备方法，其特征，步骤4)所用钯催化剂为：钯炭或者氢氧化钯中。
10.如权利要求2-9中任一项所述的一种贝派度酸的制备方法，其特征，步骤4)后处理为：滤除钯催化剂，减蒸至干，用乙酸乙酯重结晶，干燥得到贝派度酸。
...【技术特征摘要】
1.一种贝派度酸的制备方法，其特征，包括以下步骤：
2.如权利要求1所述的一种贝派度酸的制备方法，其特征，具体包括以下步骤：
3.如权利要求2所述的一种贝派度酸的制备方法，其特征，所述步骤1)的后处理为：反应完毕后，加入饱和氯化铵溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，硫酸镁干燥，减蒸得到化合物1。
4.如权利要求2所述的一种贝派度酸的制备方法，其特征，步骤2)所用溶剂为丙酮、乙腈、四氢呋喃、水中的一种或多种。
5.如权利要求2所述的一种贝派度酸的制备方法，其特征，步骤2)的后处理为：滴加2～7％亚硫酸钠至淀粉碘化钾试纸不变色，用乙酸乙酯萃取，有机相盐洗，干燥，减蒸得到化合物2。
6.如权利要求2所述的一种贝派度酸的制备方法，其特征，步骤3)所用溶剂为四氢呋喃...
【专利技术属性】
技术研发人员：昝金行，王静，钱振英，赵弦，
申请(专利权)人：山东铂源药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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