【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于医药，具体地说，本专利技术涉及二氢喹嗪酮羧酸类化合物及其作为trpv4通道抑制剂的应用。
技术介绍
1、trpv4通道属于非选择性阳离子通道，介导ca2+内流向细胞。与trp家族其他成员类似，trpv4通道为四聚体结构，每个亚基有六次跨膜结构（s1-s6），孔区位于第五和第六跨膜区之间。与其他trp通道不同的是，trpv4的s1-s4电压感受器样结构域使s3\s4与孔区的s5-s6形成广泛的相互作用；尤其是s3几乎整段都有与s6相互作用的位点。
2、trpv4通道表达广泛，参与调节与多种(病理)生理过程，包括心力衰竭、呼吸系统疾病、胃肠道疾病、皮肤疾病、疼痛和癌症等疾病。大多数针对trpv4的治疗兴趣都集中在通道抑制剂上，并且动物模型数据表明trpv4通道抑制剂具有多种疾病的治疗潜力。trpv4抑制剂治疗心衰相关肺水肿现在已经进入临床试验（gsk2798745，clinicaltrials.govidentifier: nct02497937），但是由于效果不明显终止；trpv4还被证明参与了肿瘤血管的生成，可以调节肿瘤的生长。目前市场上关于trpv4通道调节剂的研发尚处于初始阶段，抑制剂主要包括hc-067047，rn-1734，rn1665 和rn-9893，但存在药效和选择性不佳等问题。
3、综上，发现靶向trpv4通道的小分子拮抗剂，尤其是发现靶向trpv4通道的高效特异的小分子拮抗剂对深入研究trpv通道的病生理功能、促进trpv 通道的基础研究和新药靶点研究具有重要的意义。>
技术实现思路
1、本专利技术的目的是提供一类二氢喹嗪酮羧酸类化合物作为trpv4通道抑制剂的应用，所述化合物如式i所示：
2、
3、式i
4、其中：
5、所述x代表ch或n；
6、所述r代表0-3个相同或不同的f、cl、br、i。
7、优选的，本专利技术具体包括以下化合物：
8、、、
9、。
10、优选的，所述应用为特异性抑制trpv4通道。
11、优选的，所述应用为抑制表达在cho细胞上的trpv4介导的ca2+内流。
12、优选的，所述应用为剂量依赖性抑制人trpv4通道激活介导的ca2+内流。
13、本专利技术另一目的是提供一类二氢喹嗪酮羧酸类化合物或其药用盐、对映异构体或非对映异构体，其结构如下：
14、。
15、本专利技术的另一个目的在于提供上述化合物或其药学上可接受的盐、对映异构体或非对映异构体作为活性成分的药用组合物。
16、本专利技术的药物组合物中，包含至少一种药学上可接受的载体，制备成药用制剂。
17、如本文所用，“药学上可接受的载体” 包括：稀释剂、填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、粒化剂、包衣剂、润湿剂、溶剂、共溶剂、助悬剂、乳化剂、增甜剂、调味剂、掩味剂、着色剂、防结块剂、保湿剂、螯合剂、增塑剂、增粘剂、抗氧化剂、防腐剂、稳定剂、表面活性剂和缓冲剂，本领域技术人员将理解，某些药学上可接受的载体可以以多于一种功能和以替代性功能来使用，取决于所述载体在制剂中存在多少和在制剂中存在何种其它成分。
18、如本文所用，“药用制剂”包括片剂、胶囊、颗粒剂、散剂、混悬剂、乳剂、粉剂、溶液、凝胶剂、糖浆剂、丸剂、酊剂、酒剂、煎膏剂、锭剂、合剂、栓剂、注射剂、吸入剂或喷雾剂等形式。
19、例如：当用于口服时，可以制成口服制剂，如片剂（包括普通片、肠溶片、含片、分散片、咀嚼片、泡腾片、口腔崩解片）、胶囊剂（包括硬胶囊、软胶囊、肠溶胶囊）、颗粒剂和丸剂等，包含填充剂（例如糖类衍生物如乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和山梨糖醇；淀粉衍生物如玉米淀粉、土豆淀粉、糊精和羧甲基淀粉；纤维素衍生物如结晶纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠；阿拉伯胶；右旋糖酐；硅酸盐衍生物如偏硅酸镁铝；磷酸盐衍生物如磷酸钙；碳酸盐衍生物如碳酸钙；硫酸盐衍生物如硫酸钙等）、粘合剂（例如明胶、聚乙烯吡咯烃酮和聚乙二醇）、崩解剂（例如纤维素衍生物如羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烃酮）、润滑剂（例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、鲸蜡、硼酸、苯甲酸钠、亮氨酸）、稳定剂（对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯等）、矫味剂（例如常用的甜味剂、酸味剂和香料等）。
20、当用于肠胃外时，可以制成注射剂，包括注射用无菌粉末与注射用溶剂，所用载体或赋形剂包含无菌水、林格氏液和等渗氯化钠溶液，也可根据药物的性质加入适宜的附加剂例如抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂、增溶剂、助溶剂、ph调剂剂、渗透压调节剂。增溶剂或助溶剂可以是泊洛沙姆、卵磷脂、羟丙基-β-环糊精等；ph调剂剂可以是磷酸盐、醋酸盐、盐酸、氢氧化钠等；渗透压调节剂可以是氯化钠、甘露醇、葡萄糖、磷酸盐、醋酸盐等。如制备冻干粉针剂，还可加入甘露醇、葡萄糖等作为支撑剂。当用于直肠给药时，所述药物可以制成栓剂等。
21、用于经肺给药时，所述药物可以制成吸入剂或喷雾剂等。有许多本领域技术人员可用的资源，这些资源描述了药学上可接受的赋形剂且其可用于选择合适的药学上可接受的赋形剂，例如《雷明登药学大全》、《中国药学年鉴》、《药剂学》等书籍。
22、本专利技术化合物及其药学上可接受的盐可以制成普通制剂、也制成是缓释制剂、控释制剂、靶向制剂及各种微粒给药系统。
23、本专利技术的制剂中，式(i)所示化合物或其药用盐的重量比为0 .1～99 .9％，药物可接受的载体在组合物中的重量比为0 .1～99 .9％。
24、本专利技术所述的式i所述的化合物可以通过本领域已知的任何合适的方法来施用以达到抑制trpv4通道的效果，例如，口服、静脉内、腹膜内、肌肉内、局部、透皮、经眼、经鼻、吸入、皮下、肌内、口含、舌下、直肠给予等方式，可以以1μg～2000mg/kg受试者体重的任何量施用如上所述的化合物，例如可以以每日4次、每日3次、每日2次、每日1次、每两日1次、每周1次或其他间隔的方式施用如上所述的化合物，任选地酌情每周或每月重复如上所述的给药方案。在本专利技术中，所述化合物的给药剂量可根据患者或受试者的病情轻重、年龄、体重、性别、给药方式及疗程等因素进行调整。
25、专利技术的有益效果
26、经过实验验证，本专利技术所提供的二氢喹嗪酮羧酸类化合物能显著抑制trpv4通道介导的钙离子内流，并对trpv1通道没有明显的影响。为与trpv4通道介导的钙离子内流参相关疾病的治疗提供了新的方向。
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1.一种二氢喹嗪酮羧酸类化合物或其药学上可接受的盐、对映异构体或非对映异构体作为TRPV4通道抑制剂的应用，所述化合物如式I所示：
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述化合物如式I选自：
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，为特异性抑制TRPV4通道。
4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，为抑制表达在CHO细胞上的TRPV4介导的Ca2+内流。
5.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，为剂量依赖性抑制人TRPV4通道激活介导的Ca2+内流。
6.一种二氢喹嗪酮羧酸类化合物或药学上可接受的盐、对映异构体或非对映异构体，其特征在于，其结构如下：
7.药物组合物，其包含权利要求6所述的式I所示二氢喹嗪酮羧酸类化合物或药学上可接受的盐、对映异构体或非对映异构，以及任选地，一种或多种药学上可接受的载体。
8.根据权利要求7所述的药物组合物，其特征在于，为药用制剂，包括片剂、胶囊、颗粒剂、粉剂、混悬剂、乳剂、溶液、凝胶剂、糖浆剂、酒剂、煎膏剂、锭剂、栓剂。
【技术特征摘要】
1.一种二氢喹嗪酮羧酸类化合物或其药学上可接受的盐、对映异构体或非对映异构体作为trpv4通道抑制剂的应用，所述化合物如式i所示：
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述化合物如式i选自：
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，为特异性抑制trpv4通道。
4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，为抑制表达在cho细胞上的trpv4介导的ca2+内流。
5.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，为剂量依赖性抑制人tr...
【专利技术属性】
技术研发人员：吕凯，张月浩，汪阿鹏，薛铁正，周升，
申请(专利权)人：河北医科大学，
类型：发明
国别省市：
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