【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种噻吩并嘧啶类化合物、其中间体及其制备方法。
技术介绍
1、jak-stat信号通路是近年来发现的一条由细胞因子刺激的信号转导通路，参与细胞的增殖、分化、凋亡以及免疫调节许多重要的生物学过程，与其他信号通路相比，这条信号通路的传递过程相对简单，它主要由三个组分组成，即酪氨酸激酶相关受体、酪氨酸激酶jak和转录因子stat。
2、jak抑制剂可选择性抑制jak激酶，阻断jak/stat通路，janus激酶是一种非受体型酪氨酸蛋白激酶，有4个家族成员，分别是jak1、jak2、tyk2和jak3，前3者广泛存在于各种组织和细胞中，而jak3仅存在于骨髓和淋巴系统。临床上jak抑制剂主要用于筛选血液系统疾病、肿瘤、类风湿性关节炎及免疫性疾病(如斑秃、白癜风、特应性皮炎和银屑病等)等治疗药物。
3、噻吩并嘧啶类化合物i，其化学结构为是一种jak激酶抑制剂，能够同时抑制jak1，jak2，jak3，尤其是对jak1，jak2具有较好的选择抑制性，临床前研究证明，式i化合物对肿瘤及免疫性疾病(如斑秃、白癜风、银屑病、特应性皮炎等)具有较好的药效。
4、专利wo2014/111037公开了化合物式i及其制备方法。在该专利中，以3-(氰基亚甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯为原料，经过加成、suzuki偶联、脱保护、buchwald偶联4步反应得到目标产物式i化合物，改路线主要适合药物化学结构改造，实验室小试，并且改路线中各步反应收率均偏低，尤其是最后一步反应转化率非常低，仅仅为14％，并且是在
5、
6、基于此，亟需开发新的式i化合物的制备方法，本专利技术制备方法反应路线短，收率较高，操作简便，后处理简单，反应条件温和，适合大规模工业化生产。
技术实现思路
1、本专利技术所要解决的技术问题在于，克服现有的噻吩并嘧啶类化合物的制备方法中收率低、不适合工业化生产等缺陷，而提供了一种噻吩并嘧啶类化合物、其中间体及其制备方法。本专利技术的制备方法提高了产物收率，降低生产成本，反应条件简单，工艺可操作性强，利于工业生产，减少三废生成。
2、本专利技术提供了一种如式i所示化合物的制备方法，其包含以下步骤：保护气体氛围下，溶剂中，在四三苯基膦钯和碱金属的碳酸盐的存在下，将如式ia所示化合物与如式ib所示化合物进行如下所示的偶联反应，即可；所述溶剂为乙腈和水的混合溶剂；
3、
4、其中x1为卤素、-ots或-otf；
5、m为
6、所述的偶联反应中，所述的卤素一般为氟、氯、溴或碘。
7、所述的偶联反应中，所述的乙腈和水的混合溶剂中，乙腈与水的体积比优选为1:0.1-1:6；更优选为1:0.2-1:3；例如1:0.5、1:1或1:2。
8、所述的偶联反应中，所述的碱金属的碳酸盐可为本领域suzuki偶联反应常用的碱；优选为碳酸钠和/或碳酸钾，最优选为碳酸钠。
9、所述的偶联反应中，所述的溶剂的用量一般不影响的进行即可，优选化合物ia与溶剂的摩尔质量比优选为1mol:(1-10)kg，更优选为1mol:(3-7)kg，例如1mol:(4.8-5)kg。
10、所述的偶联反应中，所述的如式ib所示化合物与所述的如式ia所示化合物的摩尔比优选为0.9:1-1.5:1，更优选为1:1-1.2:1；例如1:1、1.1:1或1.2:1。
11、所述的偶联反应中，所述的碱金属的碳酸盐与所述的如式ia所示化合物的摩尔比优选0.6:1-4:1，更优选0.7:1-3:1；例如1:1或2:1。
12、所述的偶联反应中，所述的四三苯基膦钯与所述的如式ia所示化合物的质量百分比优选1％-10％，更优选2％-8％；例如4％或6％。
13、所述的偶联反应中，所述的保护气体可为本领域suzuki偶联反应常用的保护气体，优选氮气、氖气和氩气中的一种或多种。
14、所述的偶联反应中，所述的偶联反应的温度优选为30-100℃；更优选35-90℃；例如为40±5℃、55±5℃、70±5℃或85±5℃。
15、所述的偶联反应中，所述的偶联反应的进程可通过本领域常规的手段进行监控(例如tlc、lc-ms或hplc等)，本专利技术对所述的偶联反应的时间没有特别限定，以所述的如式ia所示化合物在反应体系中的含量不再变化为准，通常反应时间的长短一定程度取决于反应物投料量的多少，以及反应温度等因素。本专利技术某一实施例中，在化合物ia的投料量为7.2mol且温度为55±5℃时，所述的偶联反应的时间优选为2-10h，更优选为3-8h，例如6h。
16、本专利技术某一较佳地实施方案中，所述的偶联反应采用碳酸钠作为碱，反应温度为55±5℃，如式ib所示化合物与所述的如式ia所示化合物的摩尔比为1.1:1，所述的四三苯基膦钯与所述的如式ia所示化合物的质量百分比为8％，所述的碳酸钠与所述的如式ia所示化合物的摩尔比为1:1，乙腈与水的体积比为1:1，如式ia所示化合物与溶剂的摩尔质量比1mol:5kg，反应时间为6小时。
17、所述的偶联反应结束后还可包括后处理过程。所述的后处理过程可包括如下步骤：将反应体系降温至15℃-35℃(例如，25±5℃)后与水混合，保温1-4小时(例如，2小时)，进行固液分离，得固体。所述固体可进一步进行重结晶。所述重结晶优选包括如下步骤：将所得固体与无水乙醇混合，升温至40℃-70℃(例如，60±5℃)，保温搅拌0.5-1.5小时(例如，1小时)，再降温(例如，降温至5℃-15℃)继续保温搅拌(例如1-3小时，优选2小时)，进行固液分离，得重结晶后固体。所述重结晶后固体还可进一步进行金属消除处理。所述金属消除处理优选包括如下步骤：将所述重结晶后固体、丙酮、水、金属消除剂混合，在10℃-30℃(优选25±5℃)下，调节体系酸碱度为ph＝6-8(优选ph＝7)，升温至50℃-65℃保温，热过滤得母液，母液在10℃-30℃(优选20±5℃)下与水混合，并保温搅拌6-16小时(优选9-10小时)，再固液分离，固体真空干燥即可。
18、所述的偶联反应结束后的后处理过程、重结晶和金属消除处理中，所述的固液分离可用本领域的常规的方法，优选离心和/或过滤。
19、所述的偶联反应结束后的后处理过程中，所述化合物ia与所述水的摩尔质量比优选为1mol:(3-10)kg，更优选1mol:(4-6)kg，例如1mol:5.6kg。
20、所述重结晶中，所述无水乙醇与所述化合物ia的质量摩尔比优选为(1-2)kg:1mol，更优选为1.6kg:1mol。
21、所述金属消除处理中，所述丙酮与所述化合物ia的质量摩尔比优选(4-7)kg:1mol，更优选6.25kg:1mol。
22、所述金属消除处理中，所述水与所述化合物ia的质量摩尔比优选(1-3)kg:1mol，本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种如式I所示化合物的制备方法，其包含以下步骤：保护气体氛围下，溶剂中，在四三苯基膦钯和碱金属的碳酸盐的存在下，将如式Ia所示化合物与如式Ib所示化合物进行如下所示的偶联反应；所述溶剂为乙腈和水的混合溶剂；
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：满足下述条件中的一个或多个：
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于：满足下述条件中的一个或多个：
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的如式Ib所示的化合物的制备方法包括如下步骤：有机溶剂中，在催化剂的存在下，将如式SM1所示化合物和如式Ic所示化合物进行如下所示的加成反应，即可得到所述的如式Ib所示的化合物；
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的如式Ia所示的化合物的制备方法包括如下步骤：有机溶剂中，在碱的存在下，将如式C所示化合物和磺酰化试剂进行如下所示的酯化反应，即可得到所述的如式Ia所示的化合物；
6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于：满足下述条件中的一个或多个：
7.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于：所述
8.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于：满足下述条件中的一个或多个：
9.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于：所述的如式E所示化合物的制备方法包括如下步骤：将水与碱混合，搅拌0.2-2小时，再与有机溶剂和如式F所示化合物混合，升温至30℃-60℃反应得到如式E所示化合物；
10.如权利要求9所述的制备方法，其特征在于：满足下述条件中的一个或多个：
11.一种如式Ia所示的化合物的制备方法，包含以下步骤：有机溶剂中，在碱的存在下，将如式C所示化合物和磺酰化试剂进行如下所示的酯化反应，得到所述的如式Ia所示的化合物；
12.一种如式C所示化合物的制备方法，其包含以下步骤：有机溶剂中，在碱的存在下，将如式E所示化合物和如式D所示化合物进行如下所示的取代反应，得到所述的如式C所示化合物；
13.一种如式Ia’所示的化合物，
...【技术特征摘要】
1.一种如式i所示化合物的制备方法，其包含以下步骤：保护气体氛围下，溶剂中，在四三苯基膦钯和碱金属的碳酸盐的存在下，将如式ia所示化合物与如式ib所示化合物进行如下所示的偶联反应；所述溶剂为乙腈和水的混合溶剂；
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：满足下述条件中的一个或多个：
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于：满足下述条件中的一个或多个：
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的如式ib所示的化合物的制备方法包括如下步骤：有机溶剂中，在催化剂的存在下，将如式sm1所示化合物和如式ic所示化合物进行如下所示的加成反应，即可得到所述的如式ib所示的化合物；
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的如式ia所示的化合物的制备方法包括如下步骤：有机溶剂中，在碱的存在下，将如式c所示化合物和磺酰化试剂进行如下所示的酯化反应，即可得到所述的如式ia所示的化合物；
6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于：满足下述条件中的一个或多个：
7.如权利要求5所述的制备方法，其...
【专利技术属性】
技术研发人员：王玉光，吴添智，张农，
申请(专利权)人：广州再极医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
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