【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于化合物制备领域及真菌感染治疗领域，尤其涉及安替吡啉衍生物及其制备方法和应用。
技术介绍
1、本部分的陈述仅仅是提供了与本专利技术相关的
技术介绍
信息，不必然构成在先技术。
2、近年来，由于癌症化疗、器官移植、免疫抑制剂、广谱抗生素以及糖皮质激素的广泛应用，导致免疫系统受损的患者数量增加。这些患者由于免疫功能受损，更容易受到侵袭性真菌感染的影响，因此临床上侵袭性真菌感染的发病率也在不断增长。每年有大约3亿人患上严重的真菌感。现有的抗真菌药物存在抑制率低的问题，甚至导致耐药性，为临床带来极大挑战。寻找新的抗真菌药物及促进原有抗真菌药物活性的药物迫在眉睫。
3、c-24甾醇甲基转移酶(erg6)是真菌麦角甾醇合成通路上的关键蛋白，其以s-腺苷甲硫氨酸(sam)为甲基供体，在酵母甾醇(zymosterol)的侧链的c-24位引入一个甲基后产生粪甾醇(fecosterol)。在白色念珠菌上敲除erg6后，会导致敲除菌株的菌丝形成等毒力因子缺陷以及体内毒力的丧失。由于胆固醇生物合成通路上不存在甲基转移酶，因此erg6可以作为开发安全有效的抗真菌药物的靶标。
4、目前已有氮杂羊毛甾醇，阿巴芬净和番茄碱三种分子被报道为erg6的抑制剂，但他们都对真菌生长有较强的抑制活性，然而erg6敲除菌株并未表现出严重的生长缺陷。由此可以推测这些分子并不是专一的erg6抑制剂，可能还存在其它靶点，这种多靶点性可能会导致脱靶效应并限制了它们的应用。因此，有必要开发erg6蛋白特异性抑制剂。
1、为克服上述现有技术的不足，本专利技术提供了一种安替吡啉衍生物及其制备方法和应用。本专利技术提供的安替吡啉衍生物具有良好的抗真菌活性，促进现有抗真菌药物十三吗啉或特比萘芬活性达到协同抗真菌的效果，可以用于制备预防和/或治疗抗真菌药物。
2、为实现上述目的，本专利技术的一个或多个实施例提供了如下技术方案：
3、本专利技术的第一方面，提供一种安替吡啉衍生物，选自如式i所示的化合物，或其药学上可接受的盐：
4、
5、式i中，r1为：吡啶基、萘基或由氢、卤素、三氟甲基、甲氧基、苄氧基取代的苯基；
6、r2包括叔丁氧羰基取代的哌啶或c1-c10烷基。
7、其中，ra为氢，卤素，硝基，氨基，取代氨基，甲酰胺基，磺酸基，羟基，取代羟基，醛基，甲氧基，甲基，三氟甲基，氰基等取代基邻、对或间位单取代或多取代的一种；rb中x、y、z任意一种为c或n；rc为未取代的萘基，联苯基，芘基，苯并呋喃，香豆素，噻唑或噻吩或甲氧基取代的萘基；c1-c10烷基包括环己烷、金刚烷、羰基。
8、在本专利技术的具体实施方式中，所述化合物选自以下任一一种：
9、
10、
11、
12、；优选为以下任一化合物：
13、
14、优选的，上述第一方面所述药学上可接受的盐，应当是无毒性的盐，旨在增加化合物的水溶性、增加生物利用度。进一步的，所述药学上可接受的盐主要包括式i所示化合物与无机或有机酸形成的季铵盐；其中，所述无机酸为包括但不限于盐酸、硫酸、磷酸、硝酸、二磷酸、氢溴酸、氢碘酸、六氟磷酸中的一种；所述有机酸为包括但不限于乙酸、马来酸、富马酸、酒石酸、苹果酸、琥珀酸、乳酸、对甲苯磺酸、水杨酸、草酸中的一种。
15、本领域熟练技术人员可以根据溶解度、稳定性、制剂工艺等对有机酸及无机酸进行选择从而获取相应的盐，所述盐的测定和最优化在熟练技术人员的经验范围内。
16、本专利技术的第二方面，提供第一方面所述安替吡啉衍生物的制备方法，其制备路线如下所示：
17、
18、包括以下步骤：
19、1)在甲醇回流的条件下，4-氨基-安替吡啉与化合物b进行亲核反应，构建中间体化合物c；
20、2)中间体化合物c双取代硫脲与化合物e反应获得安替吡啉衍生物d。
21、在本专利技术的具体实施方式中，所述r1包括但不限于其中，ra为氢、卤素、三氟甲基、甲氧基等，rb中x、y、z为c或n；rc为其他类型的芳香环系，例如萘基及苄氧基的取代等；优选为苯基，溴代苯基，萘基；
22、所述r2包括叔丁氧羰基取代的哌啶或c1-c10烷基等，其中，ra为氢，卤素，硝基，氨基，取代氨基，甲酰胺基，磺酸基，羟基，取代羟基，醛基，甲氧基，甲基，三氟甲基，氰基等取代基邻，对或间位单取代或多取代的一种；rb中x、y、z为c或n；rc为其他类型的芳香环系，例如取代或位取代的萘基，联苯基，芘基，苯并呋喃，香豆素，噻唑，噻吩等；c1-c10烷基包括环己烷、金刚烷、羰基等。
23、进一步，r1为吡啶基、萘基或由氢、卤素、三氟甲基、甲氧基、苄氧基取代的苯基；
24、r2包括叔丁氧羰基取代的哌啶或c1-c10烷基。
25、其中，ra为氢，卤素，硝基，氨基，取代氨基，甲酰胺基，磺酸基，羟基，取代羟基，醛基，甲氧基，甲基，三氟甲基，氰基等取代基邻、对或间位单取代或多取代的一种；rb中x、y、z任意一种为c或n；rc为未取代的萘基，联苯基，芘基，苯并呋喃，香豆素，噻唑或噻吩或甲氧基取代的萘基；c1-c10烷基包括环己烷、金刚烷、羰基。
26、本专利技术的第三方面，提供第一方面所述的安替吡啉衍生物在如下任一一种或多种中的应用：
27、1)制备真菌c-24甾醇甲基转移酶erg6抑制剂中的应用；
28、2)体外抑制念珠菌或制备抗念珠菌药物中的应用；
29、3)联合十三吗啉或十三吗啉药学上可接受的盐体外抑制念珠菌或制备抗念珠菌药物中的应用；
30、4)联合特比萘芬或特比萘芬药学上可接受的盐体外抑制念珠菌或制备抗念珠菌药物中的应用；
31、5)作为十三吗啉增敏剂或制备十三吗啉增敏剂中的应用；
32、6)作为特比萘芬增敏剂或制备特比萘芬增敏剂中的应用。
33、具体的，所述念珠菌为白色念珠菌；
34、其中，2)中所述应用具体为抑制菌丝活性，其中，d28最低抑制菌丝浓度为0.25μg/ml。
35、其中，十三吗啉或特比萘芬除了化合物本身或其药学上可接受的盐之外，还可以为溶剂合物或者前药。
36、所述增敏剂为能够增加原有药物药效的化合物。在本专利技术中，所述化合物d28能够有效增加十三吗啉或特比萘芬抗白色念珠菌的药效，故可作为十三吗啉或特比萘芬的增敏剂。
37、本专利技术的第四方面，提供一种组合物，所述组合物包括第一方面所述的安替吡啉衍生物；
38、或，所述组合物包括化合物d28和十三吗啉；
39、或，所述组合物包括化合物d28和特比萘芬；
40、所述化合物d28的结构如下所示：
41、
42、优选的，所述化合物d28与十三吗啉的浓度比为：≥129:1；优选为129:1；所述十三吗啉的最低本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种安替吡啉衍生物，其特征在于，选自如式I所示的化合物，或其药学上可接受的盐：
2.如权利要求1所述的安替吡啉衍生物，其特征在于，所述Ra为氢，卤素，硝基，氨基，取代氨基，甲酰胺基，磺酸基，羟基，取代羟基，醛基，甲氧基，甲基，三氟甲基或氰基取代基在邻、对或间位单取代或多取代；
3.如权利要求1所述的安替吡啉衍生物，其特征在于，所述化合物选自以下任意一种：
4.权利要求1-3任一所述安替吡啉衍生物的制备方法，其特征在于，其制备路线如下所示：
5.如权利要求4所述的安替吡啉衍生物的制备方法，其特征在于，所述R1或R2同权利要求2所述。
6.权利要求1-3任一项所述的安替吡啉衍生物在如下任意一种或多种中的应用：
7.如权利要求6中所述的应用，其特征在于，所述念珠菌为白色念珠菌；
8.一种组合物，其特征在于，所述组合物包括权利要求1-3任一所述的安替吡啉衍生物；
9.一种真菌C-24甾醇甲基转移酶Erg6抑制剂，其特征在于，所述抑制剂包括权利要求1-3任一项所述的安替吡啉衍生物。
<...【技术特征摘要】
1.一种安替吡啉衍生物，其特征在于，选自如式i所示的化合物，或其药学上可接受的盐：
2.如权利要求1所述的安替吡啉衍生物，其特征在于，所述ra为氢，卤素，硝基，氨基，取代氨基，甲酰胺基，磺酸基，羟基，取代羟基，醛基，甲氧基，甲基，三氟甲基或氰基取代基在邻、对或间位单取代或多取代；
3.如权利要求1所述的安替吡啉衍生物，其特征在于，所述化合物选自以下任意一种：
4.权利要求1-3任一所述安替吡啉衍生物的制备方法，其特征在于，其制备路线如下所示：
5.如权利要求4所述的安替吡啉衍生物的制备方法，其特征...
【专利技术属性】
技术研发人员：娄红祥，王雪，靳雪杨，徐泽军，常文强，孙斌，
申请(专利权)人：山东大学，
类型：发明
国别省市：
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。