【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种脱氧胆酸类化合物、药物组合物及其治疗或预防新冠病毒感染的用途。
技术介绍
1、新冠病毒(sars-cov-2)，通常通过呼吸道感染人类，并造成呼吸系统和人体各个器官的损伤。自2019年底首次爆发至今，新型冠状病毒仍在全球肆虐，对世界经济、社会造成极大的负面影响。随着新冠病毒的大规模流行，新的病毒突变株不断出现，alpha、beta、gamma、delta、omicron等，其中一些突变株具有更强的感染能力或更强免疫逃逸能力，目前全世界最关注的当属omicron突变株。
2、先前的研究表明，新冠病毒主要通过其表面刺突蛋白与人体细胞上的血管紧张素转化酶2(ace2)受体结合实现感染，刺突蛋白是新冠病毒识别宿主细胞的蛋白，也是人体免疫系统的主要攻击目标，ace2是新冠病毒的主要进入受体。
3、为此，亟需提供能够抑制或下调ace2表达的药物。
技术实现思路
1、专利技术人测试了奥贝胆酸和奥贝胆酸甘氨酸共轭物及其酯下调ace2表达的活性，意外地发现，奥贝胆酸和奥贝胆酸甘氨酸共轭物及其酯具有显著下调ace2表达的活性，可视为一种更好的预防新冠病毒感染的药物。
2、
3、奥贝胆酸和奥贝胆酸甘氨酸苄酯化学结构
4、鉴于此，本专利技术提供一种式i所示的化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物在制备治疗或预防新冠病毒感染疾病的药物中的用途。提供式i所示的化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物在治疗或预防新冠病毒感染疾病的用
5、
6、其中：
7、r1和r2独立地选自：氢、-cor′、-conhr′、-conr′r″、或-coor′；
8、r3选自：氢、甲基、或乙基；
9、a选自oh，or或
10、
11、r4选自：氢、烷基或取代烷基，烯基或取代烯基，炔基或取代炔基，环烷基或取代环烷基，芳基或取代芳基，杂芳基或取代杂芳基，杂环基或取代杂环基；
12、linker不存在或选自：亚烷基或取代亚烷基，亚烯基或取代亚烯基，亚炔基或取代亚炔基，亚环烷基或取代亚环烷基，亚芳基或取代亚芳基，亚杂芳基或取代亚杂芳基，亚杂环基或取代亚杂环基；
13、r5和r6独立地选自：氢、烷基或取代烷基；或者，r5和r6相互连接，与它们相连的c原子一起形成含有0个、1个或2个选自o、s或n的杂原子的3-7元环；
14、各个r各自独立地选自烷基或取代烷基，烯基或取代烯基，炔基或取代炔基，环烷基或取代环烷基，芳基或取代芳基，亚烷基-芳基、亚烷基-取代芳基，杂芳基或取代杂芳基，杂环基或取代杂环基，
15、或者各个r各自独立地选自无机阳离子或有机阳离子，所述无机阳离子选自钠离子、钾离子、镁离子或钙离子；所述有机阳离子选自铵、四甲基铵，四乙基铵，四丙基铵或四丁基铵；
16、各个r′和r″各自独立地选自：氢、烷基或取代烷基，烯基或取代烯基，炔基或取代炔基，环烷基或取代环烷基，芳基或取代芳基，杂芳基或取代杂芳基，杂环基或取代杂环基；
17、所述取代烷基、取代亚烷基、取代烯基、取代亚烯基、取代炔基、取代亚炔基、取代环烷基、取代亚环烷基、取代芳基、取代亚芳基、亚烷基-取代芳基、取代杂芳基、取代亚杂芳基、取代杂环基或取代亚杂环基中各自的取代基各自独立地选自：卤素，氰基，氨基，硝基，羟基，烷基，烷氧基，改性烷基。
18、可选地，所述“卤素”选自：f、cl、br或i；
19、可选地，所述“烷基”、“烷氧基”中的“烷基”为c1-c20直链或支链烷基，可选地，选自：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基；
20、可选地，所述“亚烷基”、“亚烷基-芳基”、“亚烷基-取代芳基”中的“亚烷基”为c1-c10直链或支链亚烷基，可选地，选自：亚甲基、亚乙基、亚正丙基、亚异丙基、亚正丁基、亚异丁基、亚叔丁基、亚仲丁基、亚正戊基；
21、可选地，所述“改性烷基”为烷基的任意碳原子被选自-o-、-co-、-nh2、-oh、卤素、-cn、-no2中的一种或几种基团置换所得的基团；
22、可选地，所述“烯基”为c2-c6的烯基；
23、可选地，所述“亚烯基”为c2-c6的亚烯基；
24、可选地，所述“炔基”为c2-c6的炔基；
25、可选地，所述“亚炔基”为c2-c6的亚炔基；
26、可选地，所述“环烷基”为c3-c10单环或双环环烷基；
27、可选地，所述“亚环烷基”为c3-c10单环或双环亚环烷基；
28、可选地，所述“芳基”、“亚烷基-芳基”、“亚烷基-取代芳基”中的“芳基”为6-10元芳基；可选为苯基或萘基；
29、可选地，所述“亚芳基”为6-10元亚芳基；可选为亚苯基或亚萘基；
30、可选地，所述“杂芳基”为含有1个、2个或3个选自n、o和s中的杂原子的5-10元杂芳环；
31、可选地，所述“亚杂芳基”为含有1个、2个或3个选自n、o和s中的杂原子的5-10元亚杂芳环；
32、可选地，所述“杂环基”为环上含有1个、2个或3个选自n、o、s的杂原子的3-10元非芳香杂环；
33、可选地，所述“亚杂环基”为环上含有1个、2个或3个选自n、o、s的杂原子的3-10元非芳香亚杂环。
34、可选地，各个r′和r″各自独立地选自：氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、苄基、仲丁基、正戊基、
35、可选地，r1和r2独立地选自：氢、乙酰基，丙酰基，异丙酰基，丁酰基，异丁酰基；
36、可选地，r3选自：氢、甲基、或乙基；
37、可选地，r4选自：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基；
38、可选地，linker不存在或选自：-ch2-、-ch2ch2-、-ch2ch2ch2-、亚环丙基、
39、可选地，r5和r6独立地选自：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基，或者r5和r6相互连接，与它们相连的c原子一起形成选自下式的任一基团：
40、可选地，r选自：h、甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、杂环基或取代杂环基、钠离子、钾离子、镁离子、钙离子、铵、四甲基铵，四乙基铵，四丙基铵或四丁基铵；各个x各自独立地选自：0个、1个、2个或3个选自：f、cl、br、i、-nh2、-oh、-甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、-cn、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基或异丁基的基团，或者各个x各自独立地为c5-c10的直链或支链烷基的任意碳原子被选自-o-、-co-、-nh2、中的一种或几种基团置换所得的基团。
41、可选地，式i化合物选自下列式ii化合物或式iii化合物：
42、
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1.式I化合物或其药学上可接受的盐，或其药物组合物在制备治疗或预防新冠病毒感染疾病的药物中的用途，
2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，
3.根据权利要求1或2所述的用途，其特征在于，式I化合物选自下列式II化合物或式III化合物：
4.根据权利要求1-3任一项所述的用途，其特征在于，所述式I化合物或其药学上可接受的盐选自下列化合物：
5.根据权利要求1-4任一项所述的用途，其特征在于，所述药学上可接受的盐包括式I化合物的盐，这些阳离子盐包括碱金属的盐、碱土金属的盐、铵盐；可选地，所述碱金属包括钠、钾、锂、铯，所述碱土金属包括镁、钙、锶；
6.根据权利要求1-5任一项所述的用途，其特征在于，所述药物组合物，其包含治疗有效剂量的上述式I化合物或其药学上可接受的盐中的一种或多种，以及任选存在的药学上可接受的载体；
【技术特征摘要】
1.式i化合物或其药学上可接受的盐，或其药物组合物在制备治疗或预防新冠病毒感染疾病的药物中的用途，
2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，
3.根据权利要求1或2所述的用途，其特征在于，式i化合物选自下列式ii化合物或式iii化合物：
4.根据权利要求1-3任一项所述的用途，其特征在于，所述式i化合物或其药学上可接受的盐选自下列化合物：
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