【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本申请涉及涉及一种根据式(i)的化合物或其盐、溶剂化物、和/或水合物，其中该化合物抑制半胱氨酸蛋白酶，可用于治疗和预防炎性和/或纤维化肺病，其中该化合物以优选包含乙醇作为载体的药物组合物经吸入而施用。
技术介绍
1、在多种肺部炎性多系统疾病中，炎症造成对肺部组织的初步损伤(急性肺部损伤)，其引起渐进性的破坏，并最终引起肺纤维化、呼吸衰竭死亡。当前没有有效彻底阻止肺部不可逆重塑进程的药物。
2、在多种蛋白酶类型中，越来越多的证据表明，半胱氨酸组织蛋白酶参与在肺稳态中[1]。尽管它们的确切功能仍有待明确，组织蛋白酶是有效的ecm降解酶[2]。这些酶属于c1家族(人类基因组有11种半胱氨酸组织蛋白酶：组织蛋白酶b、h、l、s、c、k、o、f、v、x和w[3、4])，并长久以来被认为主要参与在内吞蛋白的溶酶体终末阶段降解中。
3、组织蛋白酶在细胞内位于细胞的胞内体/溶酶体中，主要在酸性ph环境下作用。通过加工和释放蛋白，组织蛋白酶调节炎性介质和酶的活化和释放[6-10]。组织蛋白酶在所有以下疾病(影响肺部并引起肺部组织重塑直至肺纤维化(作为共同主线)的自免疫疾病和间质性肺病、系统性硬化症、慢性过敏性肺炎、特发性肺纤维化、结节病、闭塞性细支气管炎综合征(bos)/移植物抗宿主病、肺移植后慢性移植物衰竭、支气管哮喘、copd和肺气肿、检查点抑制剂诱发的肺炎、囊性纤维化、淋巴管平滑肌增生症)[11][11、10]以及ards(包括sars-cov-2或流感病毒引发的ards)[1、5-8、10-42]中显示出对于重塑这
4、蛋白酶抑制剂阿洛司他丁(别名：e64d；est；伊斯坦特(estate)；洛司他丁(loxistatin)；瑞酰司他丁(rexostatine))是合成的e 64类似物，e 64是得自真菌的天然产物。e64d是e64c的乙酯，且在经肠系膜渗透过程中(即，在经口摄入后)水解回作为更加有效形式的e64c。阿洛司他丁的化学通式如下所示：
5、
6、从化学上而言，e64d是l-亮氨酸衍生物，其是通过(2s,3s)-3-(乙氧基羰基)环氧乙烷-2-羧酸的羧基的羧基与n-(3-甲基丁基)-l-亮氨酰胺的氨基的正式缩合而获得的酰胺。因而，其是l-亮氨酸衍生物、单羧酸酰胺、环氧化物和乙酯。e64d是半胱氨酸蛋白酶组织蛋白酶b和l的抑制剂，也被认为可抑制钙蛋白酶。
7、e64d最初被开发用于治疗肌营养不良，但是在人临床试验中未获成功，尽管在治疗脊髓损伤、中风和阿尔茨海默病方面的研究在持续。e64d还被描述为具有一些抗病毒效果[43]。
8、wo2012112363涉及作为组织蛋白酶k抑制剂的氘化化合物，其可用于治疗涉及骨吸收被抑制的疾病，例如骨质疏松[44]。
9、[44]研究了组织蛋白酶k(catk)在小鼠肺纤维化病理中的假定作用及其与人疾病活动的关联。
10、对于阻止任何实体的各种急性和慢性炎性疾病的致死性过程有着非常迫切的医疗需求，这些疾病起始于急性肺损伤(ali)，引起肺部组织的不可逆重塑，直至终末的组织纤维化，导致患者的死亡。根据我们自己的研究结果，e64d具有防止任何实体(不管是病毒、细菌、自免疫、有害的)的急性肺损伤、从而防止对于肺部组织的不可逆损伤的医疗潜力。随着e64d在肺部的有效局部沉积，肺组织的终末重塑过程应当可避免需要肺移植的严重缺氧。否则，患者常常会因呼吸衰竭而死亡。通过在这些就像以常见菌株引起急性肺部损伤为起始并引起肺组织不可逆重塑的不同肺部疾病中抑制半胱氨酸蛋白酶，应当可以避免这些患者的过早死亡。当研究本申请的当前说明书时，其他目的和有利之处对于本领域技术人员而言将变得明晰。
技术实现思路
1、在本申请的第一个方面，该目的通过根据式(i)的化合物(阿洛司他丁，e64d；est；伊斯坦特；洛司他丁；瑞酰司他丁)，其生理上可接受的盐、溶剂化物或水合物而实现，其用于在哺乳动物受试者例如人中预防和/或治疗炎性和/或其他纤维化肺病，其中该化合物，其生理上可接受的盐、溶剂化物或水合物作为包含合适溶剂作为载体的药物组合物经吸入而施用。
2、
3、在本申请的背景下，不仅显示出有效成分e64d针对肺组织重塑的抗炎性和抗纤维化特性，而且在covid-19中有直接的抗病毒效果。在临床前实验中，e64d显示出，抑制病毒进入sars-cov-2感染的细胞系。
4、根据式i的化合物(阿洛司他丁，e64d；est；伊斯坦特；洛司他丁；瑞酰司他丁)可下调由不同疾病实体引起的炎症，且应当可防止终结于不可逆纤维化重塑的当前炎性通路(我们自己的临床前实验显示出在体外的抗炎症和抗纤维化作用)。在自己当前使用大鼠的临床前实验中，e64d在吸入肺部时显示出较低的毒性作用。根据本申请的优选方面，e64d经吸入来防止疾病朝更严重的阶段发展。吸入e64d，因为经口施用引起阿洛司他丁(e64d)的失活。经口施用时，e64d被无处不在的酯酶切割成其酸形式，洛司他丁(e64c)。由于仅有作为亲脂前药的酯化合物阿洛司他丁可以通过细胞膜，并阻断胞内组织蛋白酶，在可以经吸入实现的绕过胃肠道时可确保更高的药物效率。此外，使用吸入的局部施用，比起经口喂食，引起更高的局部沉积。
5、在本申请的背景下，发现底物e64d抑制中性粒细胞从血管迁移至肺组织。中性粒细胞是炎性细胞，在肺组织中释放组织降解酶。中性粒细胞从血管经血管壁进入肺组织的趋化迁移，由促炎性介质例如白介素-8、白介素-17和金属蛋白酶-19介导。白介素-8和金属蛋白酶-19的释放发生在肺泡上皮细胞和血管内皮细胞，且在这些细胞被病毒感染和/或与细菌相互作用和/或受到环境影响例如细微灰尘沉积或物理刺激如电离辐射时而激发。
6、另一方面，il-17从th17细胞释放而来。血液和肺组织中t淋巴细胞分化为th17细胞，发生在自免疫疾病(称为胶原病)、肉芽肿性疾病(例如结节病)、肺移植后的排斥反应、移植物抗宿主病背景下的闭塞性细支气管炎综合征、系统性硬化症、过敏性肺炎、th17相关的中性粒细胞性支气管哮喘、以及成人呼吸窘迫综合征(ards)(特别是covid-19相关ards)中。th17细胞分泌il-17，其将血管中的中性粒细胞招募至肺组织，经中性粒细胞释放的侵袭性肺组织破坏酶，引起急性肺损伤。这些酶使得炎症持续化，并招募其他炎性效应细胞，包括释放额外促炎性介质的th1-和th17-淋巴细胞。这些介质促成所谓的“急性期反应”，引起水肿、血管通透性增加和渗出。这些介质-特别是il-17-是招募肺成纤维细胞的化学诱导剂。当前的专利技术人，在他们的临床前体外实验中，显示出e64d抑制肺上皮细胞(a549)释放il-8和金属蛋白酶。而且，证据表明，e64d抑制t淋巴细胞分化成th17细胞。e64d抑制th17细胞释放促炎性il-17。在初步实验中，显示出e64d能够通过抑制il-17诱导的纤维细胞的增殖和分化而抑制il-17诱导的组织本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种根据式(I)的化合物，其生理学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，用于在哺乳动物受试者例如人中预防和/或治疗炎性和/或其他纤维化肺病，
2.如权利要求1所述的用途的化合物，其中该炎性和/或其他纤维化肺病是间质性和/或瘤性自免疫肺病，和/或该预防和/或治疗针对该病症中的恶化或严重炎症，和/或抑制IL-17诱导的肺组织损伤，优选地避免不可逆的气道重塑最终到肺纤维化。
3.如权利要求1或2所述的用途的化合物，其中该疾病或病症选自肺纤维化例如IPF、NSIP；AIP、LIP、RB-ILD、组织细胞增多症、纤维化自身免疫性疾病、系统性硬化症、伴有肺纤维化受累的类风湿性关节炎、支气管哮喘特别是Th1-和/或Th2-和/或Th17-相关支气管哮喘、干燥综合征、ANA和ANCA相关血管炎、累及肺纤维化的红斑狼疮、过敏性肺炎、肉芽肿性多血管炎、嗜酸性肉芽肿病和多血管炎、结节病、铍病、囊性纤维化、检查点抑制剂诱发的肺炎、放射引发的肺炎、移植物抗宿主病、闭塞性细支气管炎综合征、慢性肺同种异体移植功能障碍、IgG4相关肺部疾病、淋巴管平滑肌增生症、肺部淀粉样变性，得自肺癌、乳
4.如权利要求1-3中任一项所述的用途的化合物，其中该预防和/或治疗与另一疗法组合，另一疗法例如选自干扰素α2a或2b(不包括任何聚乙二醇化变体)、丝氨酸蛋白酶抑制剂、半胱氨酸蛋白酶抑制剂、和/或II型跨膜蛋白酶(TMPRSS2)抑制剂(特别是卡莫司他)、可吸入皮质类固醇、血管活性肠肽(VIP)和弗林蛋白酶抑制剂中的至少一种，其中优选地该组合化合物以合适的药物组合物提供，例如片剂、胶囊剂、注射剂、颗粒剂、粉剂、囊剂、可重构粉剂、干粉吸入剂，吸入、和/或可咀嚼的。
5.如权利要求1-4中任一项所述的用途的化合物，其中该合适的溶剂为醇类，例如乙醇。
6.如权利要求1-5中任一项所述的用途的化合物，其中该吸入通过呼吸触发的喷雾器。
7.如权利要求1-6中任一项所述的用途的化合物，其中该用途实质上或完全地避免E64d在进入靶标肺上皮细胞前转化为E64c。
8.如权利要求1-7中任一项所述的用途的化合物，其中该用途以在喷雾器使用溶液中约0.5-3μm的粒径分布和0.34mg/ml-34mg/ml的药物浓度提供>99％的累积活性化合物(E64D)沉积。
9.如权利要求1-8中任一项所述的用途的化合物，其中该化合物附着于或结合于合适的固态载体，例如合适的多孔颗粒。
10.一种用于在哺乳动物受试者例如人中预防和/或治疗炎性和/或其他纤维化肺病的方法，包括向该哺乳动物施用有效量的式(I)化合物，其生理学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，
11.如权利要求10所述的方法，其中该炎性和/或其他纤维化肺病是间质性和/或瘤性自免疫肺病，和/或该预防和/或治疗针对该病症中的恶化或严重炎症，和/或抑制IL-17诱导的肺组织损伤，优选地避免不可逆的气道重塑最终到肺纤维化。
12.如权利要求10或11所述的方法，其中该用途实质上或完全地避免E64d在进入靶标肺上皮细胞前转化为E64c。
13.如权利要求10-12中任一项所述的方法，其中该方法以在喷雾器使用溶液中约0.5-3μm的粒径分布和0.34mg/ml-34mg/ml的药物浓度提供>99％的累积活性化合物(E64D)沉积。
14.如权利要求10-13中任一项所述的用途的化合物，其中该化合物附着于或结合于合适的固态载体，例如合适的多孔颗粒。
15.如权利要求10-14中任一项所述的方法，其中该疾病或病症选自肺纤维化例如IPF、NSIP；AIP、LIP、RB-ILD、组织细胞增多症、纤维化自身免疫性疾病、系统性硬化症、伴有肺纤维化受累的类风湿性关节炎、支气管哮喘特别是Th1-和/或Th2-和/或Th17-相关支气管哮喘、干燥综合征、ANA和ANCA相关血管炎、累及肺纤维化的红斑狼疮、过敏性肺炎、肉芽肿性多血管炎、嗜酸性肉芽肿病和多血管炎、结节病、铍病、囊性纤维化、检查点抑制剂诱发的肺炎、放射引发的肺炎、移植物抗宿主病、闭塞性细支气管炎综合征、慢性肺同种异体移植功能障碍、IgG4相关肺部疾病、淋巴管平滑肌增生症、肺部淀粉样变性，得自肺癌、乳腺癌、结肠癌或肾细胞癌的肺转移，COPD、肺气肿、和严重病毒和细菌肺炎患者中的ARDS。
16.如权利要求10-15中任一项所述的方法，其中该预防和/或治疗与另一疗法组合，另一疗法例如选自干扰素α2a或2b(不包括任何聚乙二醇化变体)、丝氨酸蛋...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种根据式(i)的化合物，其生理学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，用于在哺乳动物受试者例如人中预防和/或治疗炎性和/或其他纤维化肺病，
2.如权利要求1所述的用途的化合物，其中该炎性和/或其他纤维化肺病是间质性和/或瘤性自免疫肺病，和/或该预防和/或治疗针对该病症中的恶化或严重炎症，和/或抑制il-17诱导的肺组织损伤，优选地避免不可逆的气道重塑最终到肺纤维化。
3.如权利要求1或2所述的用途的化合物，其中该疾病或病症选自肺纤维化例如ipf、nsip；aip、lip、rb-ild、组织细胞增多症、纤维化自身免疫性疾病、系统性硬化症、伴有肺纤维化受累的类风湿性关节炎、支气管哮喘特别是th1-和/或th2-和/或th17-相关支气管哮喘、干燥综合征、ana和anca相关血管炎、累及肺纤维化的红斑狼疮、过敏性肺炎、肉芽肿性多血管炎、嗜酸性肉芽肿病和多血管炎、结节病、铍病、囊性纤维化、检查点抑制剂诱发的肺炎、放射引发的肺炎、移植物抗宿主病、闭塞性细支气管炎综合征、慢性肺同种异体移植功能障碍、igg4相关肺部疾病、淋巴管平滑肌增生症、肺部淀粉样变性，得自肺癌、乳腺癌、结肠癌或肾细胞癌的肺转移，copd、肺气肿、和严重病毒和细菌肺炎患者中的ards。
4.如权利要求1-3中任一项所述的用途的化合物，其中该预防和/或治疗与另一疗法组合，另一疗法例如选自干扰素α2a或2b(不包括任何聚乙二醇化变体)、丝氨酸蛋白酶抑制剂、半胱氨酸蛋白酶抑制剂、和/或ii型跨膜蛋白酶(tmprss2)抑制剂(特别是卡莫司他)、可吸入皮质类固醇、血管活性肠肽(vip)和弗林蛋白酶抑制剂中的至少一种，其中优选地该组合化合物以合适的药物组合物提供，例如片剂、胶囊剂、注射剂、颗粒剂、粉剂、囊剂、可重构粉剂、干粉吸入剂，吸入、和/或可咀嚼的。
5.如权利要求1-4中任一项所述的用途的化合物，其中该合适的溶剂为醇类，例如乙醇。
6.如权利要求1-5中任一项所述的用途的化合物，其中该吸入通过呼吸触发的喷雾器。
7.如权利要求1-6中任一项所述的用途的化合物，其中该用途实质上或完全地避免e64d在进入靶标肺上皮细胞前转化为e64c。
8.如权利要求1-7中任一项所述的用途的化合物，其中该用途以在喷雾器使用溶液中约0.5-3μm的粒径分布和0.34mg/ml-34mg/ml的药物浓度提供>99％的累积活性化合物(e64d)沉积。
9.如权利要求1-8中任一项所述的用途的化合物，其中该化合物附着于或结合于合适的固态载体，例如合适的多孔颗粒。
10.一种用于在哺乳动物受试...
【专利技术属性】
技术研发人员：塞巴斯蒂安·芬德里希，马丁·J·哈格，格诺特·齐塞尔，克里斯托弗·彼得斯，
申请(专利权)人：阿尔伯特路德维希弗莱堡大学，
类型：发明
国别省市：
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