【技术实现步骤摘要】
本专利技术系关于抗体领域。特定言之，其系关于治疗涉及异常细胞之疾病的治疗抗体之领域。更特定言之，其系关于包含结合人类pd-1之新颖结合域之多特异性结合部分。
技术介绍
1、尽管在疾病治疗中已取得许多进展且对导致癌症之分子事件的认识得到提高，但癌症仍为全球范围内主要的死亡原因。传统上，大部分癌症药物发现聚焦于阻断基本细胞功能且杀死分裂细胞的药剂。然而，在晚期癌症之情况下，不管如何激进施用化学疗法，即使到了患者遭受危及生命的治疗副作用的程度，亦很少引起完全治愈。在大多数情况下，患者中之肿瘤停止生长或暂时缩小(称作缓解)，结果却再次开始增殖，有时变得更快(称作再发)，且变得愈来愈难以治疗。在过去几年内，癌症药物开发之焦点已自在广泛范围具细胞毒性的化学疗法转移至具有较少毒性之靶向细胞生长抑制疗法。用靶向疗法治疗晚期癌症已在白血病及一些其他癌症中得到临床验证。然而，在大部分癌瘤中，靶向方法仍然证明不够有效以完全消除大部分患者中之癌症。
2、已使用多种不同方法达成癌症之靶向，该等方法包括例如：针对癌症存活及/或生长所依赖之信号传导蛋白质的小分子；利用肿瘤特异性蛋白质之疫苗；利用主动杀死肿瘤细胞之免疫细胞的细胞疗法；及将细胞毒性分子靶向至肿瘤之抗体；干扰信号传导及/或将宿主之免疫系统(重新)引导至肿瘤细胞。
3、一类正在研发的治疗性抗体为双特异性抗体，其包含结合不同抗原或同一抗原上之不同抗原决定基的两个不同结合位点。双特异性抗体可针对若干应用加以设计。首先，双特异性抗体可提供比单特异性抗体更大的组织特异性。若干肿瘤相关
4、免疫检查点蛋白质，如例如pd-1、pd-l1、ctla-4、lag-3及tim-3为抗体疗法之受关注的目标。迄今为止，已描述多种靶向pd-1之单特异性抗体，以及某些包含靶向pd-1之结合域的双特异性抗体。然而，此等双特异性抗体中之每一者在产生有效治疗药物方面皆具有其自身的问题。因此仍需要开发新颖有效的pd-1×lag-3双特异性抗体。
技术实现思路
1、本专利技术之目标之一为提供一种用于治疗人类疾病，尤其用于治疗癌症之新医药剂。此目标藉由提供包含新颖抗人类pd-1结合域之多特异性结合部分，且尤其包含新颖抗人类pd-1结合域及抗人类lag-3结合域之双特异性抗体来实现。
2、在某些实施例中，本专利技术提供一种多特异性结合部分，其包含对人类pd-1之结合亲和力高于参考抗人类pd-1结合域的抗人类pd-1结合域，其中该参考抗人类pd-1结合域包含具有如seq id no:34中所示之胺基酸序列的重链可变区及具有如seq id no:35中所示之胺基酸序列的轻链可变区。
3、在某些实施例中，本专利技术亦提供一种多特异性结合部分，其包含抗人类pd-1结合域，其中该抗人类pd-1结合域在阻断配位体与pd-1之结合方面提供相较于参考抗人类pd-1抗体至少相当或相同或更高的效能，其中该参考抗人类pd-1抗体包含两个具有如seq idno:34中所示之胺基酸序列的重链可变区及两个具有如seq id no:35中所示之胺基酸序列的轻链可变区。
4、在某些实施例中，本专利技术进一步提供一种多特异性抗体，其包含如本文所述之pd-1结合域及结合至人类lag-3之结合域。
5、在某些实施例中，本专利技术进一步提供一种医药组合物，其包含有效量之如本文所述之多特异性结合部分。
6、在某些实施例中，本专利技术亦提供如本文所述之多特异性结合部分及如本文所述之医药组合物，其用于治疗疾病，例如与经抑制之免疫系统相关之疾病或癌症。
7、在某些实施例中，本专利技术提供一种用于治疗疾病之方法，其包含向有需要之个体投与有效量之如本文所述之多特异性结合部分或医药组合物。
8、在某些实施例中，本专利技术提供一种用于治疗癌症之方法，其包含向有需要之个体投与有效量之如本文所述之多特异性结合部分或医药组合物。
9、在某些实施例中，本专利技术进一步提供一种载体，其包含编码如本文所述之抗人类pd-1结合域之重链可变区的核酸序列及编码如本文所述之抗人类lag-3结合域之重链可变区的核酸序列。
10、在某些实施例中，本专利技术进一步提供一种细胞，其包含编码如本文所述之抗人类pd-1结合域之重链可变区的核酸序列及编码如本文所述之抗人类lag-3结合域之重链可变区的核酸序列。
11、本专利技术进一步提供产生如本文所述之多特异性结合部分的细胞。
12、在某些实施例中，本专利技术提供一种用于产生如本文所描述之多特异性结合部分之方法，以及产生其变异体之方法。
本文档来自技高网...【技术保护点】
1.一种多特异性结合部分，其包含抗人类PD-1结合域，其中该抗人类PD-1结合域对人类PD-1之结合亲和力高于参考抗人类PD-1结合域，其中该参考抗人类PD-1结合域包含具有如SEQ ID NO:34中所示之胺基酸序列的重链可变区及具有如SEQ ID NO:35中所示之胺基酸序列的轻链可变区。
2.一种多特异性结合部分，其包含抗人类PD-1结合域，其中该抗人类PD-1结合域在阻断配位体与PD-1之结合方面提供相较于参考抗人类PD-1抗体相当(comparable)或相同或更高的效能，其中该参考抗人类PD-1抗体包含两个具有如SEQ ID NO:34中所示之胺基酸序列的重链可变区及两个具有如SEQ ID NO:35中所示之胺基酸序列的轻链可变区。
3.如权利要求1或2之多特异性结合部分，其中该抗人类PD-1结合域包含至少一个重链可变区及轻链可变区，且其中该轻链可变区较佳为能够与具有不同抗原决定基特异性之多个重链配对的轻链之轻链可变区。
4.如权利要求1或3之多特异性结合部分，其中该结合亲和力藉由表面电浆子共振量测。
5.如权利要求1至
6.如权利要求1至4中任一项之多特异性结合部分，其中该抗人类PD-1结合域对人类PD-1之结合亲和力比该参考抗人类PD-1结合域高十倍。
7.如权利要求1至6中任一项之多特异性结合部分，其中该抗人类PD-1结合域对人类PD-1之结合亲和力在约0.1至1.0nM范围内，尤其在约0.3至0.8nM范围内，更尤其在约0.38至0.78nM范围内。
8.如权利要求1及3至7中任一项之多特异性结合部分，其中该结合亲和力系用呈二价单特异性IgG形式之该抗人类PD-1结合域及该参考抗人类PD-1结合域来量测。
9.如权利要求1及3至7中任一项之多特异性结合部分，其中该结合亲和力系用呈二价双特异性IgG形式之该抗人类PD-1结合域及呈二价单特异性IgG形式之该参考抗人类PD-1结合域来量测。
10.如权利要求2、3或5至9中任一项之多特异性结合部分，其中阻断配位体与PD-1结合之效能系在PD-1/PD-L1或PD-1/LAG-3报导子分析中量测。
11.如权利要求2、3或5至10中任一项之多特异性结合部分，其中阻断配位体与PD-1结合的相当效能为在该参考抗人类PD-1抗体的阻断配位体与PD-1结合的效能之5倍范围内的效能，包括与该参考抗人类PD-1抗体的阻断配位体与PD-1结合的效能的5倍、4倍、3倍及2倍偏差。
12.如权利要求1至11中任一项之多特异性结合部分，其中该重链可变区包含：
13.如权利要求1至12中任一项之多特异性结合部分，其包含重链可变区，具有胺基酸序列如SEQ ID NO:1至8中之任一者中所示，或与其具有至少80％、较佳85％、更佳90％或最佳95％序列一致性。
14.如权利要求3至13中任一项之多特异性结合部分，其中该抗人类PD-1结合域进一步包含CH1及CL区。
15.一种多特异性结合部分，其包含抗人类PD-1结合域，其中该抗人类PD-1结合域包含重链可变区，其中该重链可变区包含：来自具有由SEQ ID NO:1至8组成之群之胺基酸序列的重链可变区之重链CDR1(HCDR1)、来自具有由SEQ ID NO:1至8组成之群之胺基酸序列的重链可变区之重链CDR2(HCDR2)，及来自具有由SEQ ID NO:1至8组成之群之胺基酸序列的重链可变区之重链CDR3(HCDR3)。
16.如权利要求15之多特异性结合部分，其中该重链可变区包含：
17.如权利要求15或16之多特异性结合部分，其包含重链可变区，该重链可变区具有胺基酸序列如SEQ ID NO:1至8中之任一者中所示，或与其具有至少80％、较佳85％、更佳90％或最佳95％序列一致性。
18.如权利要求15至17中任一项之多特异性结合部分，其中该抗人类PD-1结合域进一步包含CH1及CL区。
19.如权利要求1至18中任一项之多特异性结合部分，其进一步包含结合至免疫效应细胞上表现之细胞表面部分的结合域。
20.如权利要求1至19中任一项之多特异性结合部分，其进一步包含抗人类LAG-3结合域。
21.如权利要求20之多特异性结合部分，其中该抗人类LAG-3结合域包含重链可变区，该重链可变区包含：
22.如权利要求20或21之多特异性结合部分，其中该抗人类LAG-3结...
【技术特征摘要】
1.一种多特异性结合部分，其包含抗人类pd-1结合域，其中该抗人类pd-1结合域对人类pd-1之结合亲和力高于参考抗人类pd-1结合域，其中该参考抗人类pd-1结合域包含具有如seq id no:34中所示之胺基酸序列的重链可变区及具有如seq id no:35中所示之胺基酸序列的轻链可变区。
2.一种多特异性结合部分，其包含抗人类pd-1结合域，其中该抗人类pd-1结合域在阻断配位体与pd-1之结合方面提供相较于参考抗人类pd-1抗体相当(comparable)或相同或更高的效能，其中该参考抗人类pd-1抗体包含两个具有如seq id no:34中所示之胺基酸序列的重链可变区及两个具有如seq id no:35中所示之胺基酸序列的轻链可变区。
3.如权利要求1或2之多特异性结合部分，其中该抗人类pd-1结合域包含至少一个重链可变区及轻链可变区，且其中该轻链可变区较佳为能够与具有不同抗原决定基特异性之多个重链配对的轻链之轻链可变区。
4.如权利要求1或3之多特异性结合部分，其中该结合亲和力藉由表面电浆子共振量测。
5.如权利要求1至4中任一项之多特异性结合部分，其中该抗人类pd-1结合域对人类pd-1之结合亲和力比该参考抗人类pd-1结合域高至少十倍。
6.如权利要求1至4中任一项之多特异性结合部分，其中该抗人类pd-1结合域对人类pd-1之结合亲和力比该参考抗人类pd-1结合域高十倍。
7.如权利要求1至6中任一项之多特异性结合部分，其中该抗人类pd-1结合域对人类pd-1之结合亲和力在约0.1至1.0nm范围内，尤其在约0.3至0.8nm范围内，更尤其在约0.38至0.78nm范围内。
8.如权利要求1及3至7中任一项之多特异性结合部分，其中该结合亲和力系用呈二价单特异性igg形式之该抗人类pd-1结合域及该参考抗人类pd-1结合域来量测。
9.如权利要求1及3至7中任一项之多特异性结合部分，其中该结合亲和力系用呈二价双特异性igg形式之该抗人类pd-1结合域及呈二价单特异性igg形式之该参考抗人类pd-1结合域来量测。
10.如权利要求2、3或5至9中任一项之多特异性结合部分，其中阻断配位体与pd-1结合之效能系在pd-1/pd-l1或pd-1/lag-3报导子分析中量测。
11.如权利要求2、3或5至10中任一项之多特异性结合部分，其中阻断配位体与pd-1结合的相当效能为在该参考抗人类pd-1抗体的阻断配位体与pd-1结合的效能之5倍范围内的效能，包括与该参考抗人类pd-1抗体的阻断配位体与pd-1结合的效能的5倍、4倍、3倍及2倍偏差。
12.如权利要求1至11中任一项之多特异性结合部分，其中该重链可变区包含：
13.如权利要求1至12中任一项之多特异性结合部分，其包含重链可变区，具有胺基酸序列如seq id no:1至8中之任一者中所示，或与其具有至少80％、较佳85％、更佳90％或最佳95％序列一致性。
14.如权利要求3至13中任一项之多特异性结合部分，其中该抗人类pd-1结合域进一步包含ch1及cl区。
15.一种多特异性结合部分，其包含抗人类pd-1结合域，其中该抗人类pd-1结合域包含重链可变区，其中该重链可变区包含：来自具有由seq id no:1至8组成之群之胺基酸序列的重链可变区之重链cdr1(hcdr1)、来自具有由seq id no:1至8组成之群之胺基酸序列的重链可变区之重链cdr2(hcdr2)，及来自具有由seq id no:1至8组成之群之胺基酸序列的重链可变区之重链cdr3(hcdr3)。
16.如权利要求15之多特异性结合部分，其中该重链可变区包含：
17.如权利要求15或16之多特异性结合部分，其包含重链可变区，该重链可变区具有胺基酸序列如seq id no:1至8中之任一者中所示，或与其具有至少80％、较佳85％、更佳90％或最佳95％序列一致性。
18.如权利要求15至17中任一项之多特异性结合部分，其中该抗人类pd-1结合域进一步包含ch1及cl区。
19.如权利要求1至18中任一项之多特异性结合部分，其进一步包含结合至免疫效应细胞上表现之细胞表面部分的结合域。
20.如权利要求1至19中任一项之多特异性结合部分，其进一步包...
【专利技术属性】
技术研发人员：S·E·皮莱特，P·梅耶斯，H·G·纳斯特里，S·M·斯图维尔特，
申请(专利权)人：美勒斯公司，
类型：发明
国别省市：
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