一种氟碳化合物纳米载药系统及其制备方法技术方案

一种氟碳化合物纳米载药系统，包含有超顺磁性全氟炭核心和载药脂质层，脂质层包被有糖皮质类抗炎药、磁共振造影剂和连接有生物素的磷脂酰乙醇胺，全氟炭占纳米载药系统中的重量百分比为２６％～３２％，脂质层占纳米载药系统中的重量百分比为６．８％～７．２％，余量为水，在脂质层中，糖皮质类抗炎药重量百分比浓度为１．５％～３％，磁共振造影剂重量百分浓度为６２％～６８％，连接有生物素的磷脂酰乙醇胺重量百分比浓度为０．５％～１％，余量为脂质材料。纳米颗粒通过生物素－亲和素系统连接特异抗体与靶细胞抗原表位结合，纳米表面脂质层与细胞表面以脂质交换方式达到药物缓释，全氟炭核心可以增强载体表面顺磁性造影剂磁共振检测信号强度，通过靶向分子定位显示疾病的病理机制，能对疾病进行早期诊断。

Nano medicine loading system of fluorocarbon compound and preparation method thereof

A system of fluorocarbon nano drug carrier, containing superparamagnetic perfluoro carbon core and drug loaded lipid layer, the lipid layer is coated with glucocorticoid anti-inflammatory drugs, magnetic resonance contrast agent and connected with biotin phosphatidylethanolamine, perfluoro carbon nanoparticle delivery system for weight percentage in 26% to 32%, the lipid layer accounted for nanoparticle drug delivery system in weight percentage is 6.8% ~ 7.2%, the balance of water, in the lipid layer, glucocorticoid drugs weight percent concentration is 1.5% ~ 3%, magnetic resonance contrast agent weight percent concentration is 62% ~ 68%, connected with phosphatidyl ethanolamine concentration weight percentage of biological in 0.5% ~ 1%, the balance of lipid material. Nanoparticles by avidin biotin system connected with the target cell specific antibody epitope binding, nano surface lipid layer and cell surface to lipid exchange way to drug delivery, perfluoro carbon core can enhance the carrier surface paramagnetic contrast agent in magnetic resonance signal intensity, pathological mechanism of disease to the positioning of the target molecule can be used for early diagnosis of the disease.

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及化学领域，尤其涉及药物制备方法，特别是一种氟碳化合 物纳米载药系统及其制备方法。
技术介绍
血管腔内成形术、自体静脉或人工血管旁路转流术是治疗动脉闭塞性 疾病的主要方法，但血管内膜增厚导致再狭窄是影响血管重建术远期通畅 率的主要原因。血管内膜增生涉及血管平滑肌细胞增殖及向内膜移行、细 胞外基质合成和血管重塑。目前认为，抑制平滑肌增殖是治疗和防止再狭 窄的主要策略。最近，许多基于支架的抗增生药物传输系统通过局部给药 方式，取得了很好的抑制血管内膜增生效果。在药物支架释放系统中，经 典的糖皮质类抗炎药地塞米松是其中代表性药物。地塞米松在损伤部位局 部使用可以减少长期全身使用带来的不良反应，如脂肪沉积部位改变、肌 肉萎縮、影响伤口愈合和血浆脂质水平升高等。但最近研究发现，即使局 部使用，地塞米松仍可产生一些副作用如血管中膜萎縮、平滑肌和胶原 含量减少、细胞凋亡数量增加和内弹力层断裂等，导致血管完整性丧失。 支架药物释放系统是基于机械输送的方法，对于不适合血管腔内治疗病人， 也需要寻找更好的药物靶向治疗系统，可以直接将药物作用于平滑肌细胞, 减少局部高浓度药物向周围正常组织弥散导致的副作用。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供， 所述的这种氟碳化合物纳米载药系统要解决现有技术中对于不适合血管腔 内治疗病人，没有合适的药物靶向治疗系统的技术问题。本专利技术提供了一种氟碳化合物纳米载药系统，所述的这种氟碳化合物 纳米载药系统包含有全氟碳核心和载药脂质层，所述的脂质层包含有糖皮质类抗炎药、磁共振造影剂和连接有生物素的磷脂酰乙醇胺，其中，所述的氟碳化合物在所述的纳米载药系统中的重量百分比为26% 32%，所述 的脂质层在所述的纳米载药系统中的重量百分比为6.8% 7.2%，余量为 水，在所述的脂质层中，所述的糖皮质类抗炎药在所述的脂质层中的重量 百分比为1.5% 3%，所述的磁共振造影剂在所述的脂质层中的重量百分 比为62% 68%,所述的连接有生物素的磷脂酰乙醇胺在所述的脂质层中 的重量百分比为0.5% 1%，余量为脂质材料。进一步的，所述的脂质材料为胆固醇、卵磷脂和红花油的混合物，其 中胆固醇在所述的脂质材料中的重量百分比为20% 30%，卵磷脂在所述 的脂质材料中的重量百分比为40% 60%，余量为红花油。具体的，所述 的红花油为lml。进一步的，所述的糖皮质类抗炎药为地塞米松或其盐。 进一步的，所述的磁共振造影剂为釓或其盐。 进一步的，所述的载药系统的直径在200 300纳米之间。 进一步的，所述的载药系统的包封率在65% 90%之间。 本专利技术还提供了一种制备上述氟碳化合物纳米载药系统的方法，其中， 首先按照比例称取各成分，在糖皮质类抗炎药中加入磁共振造影剂、胆固 醇、卵磷脂、生物素化磷脂酰乙醇胺，溶于三氯甲垸中，通风厨内充分振 荡溶解后，旋转蒸发制成药物膜，然后依次加入全氟碳溶液和红花油，加去 离子水定容至，细胞破碎仪内超声振荡制成微乳，然后置入高压均质机内， 低压循环2 4次，高压循环3 7次，即所述的氟碳化合物纳米载药系统。 (三氯甲烷在本专利技术的氟碳化合物纳米载药系统的制备过程中最后都会蒸 发完，所以最后的氟碳化合物纳米载药系统中不含有三氯甲垸成份。)具体的，秤取90 110mg醋酸地塞米松药粉或秤取18 25mg地塞米松 磷酸钠溶液，分别加入钆喷酸葡胺4 6ml、胆固醇0.4g 0.8g、卵磷脂 1.0g 1.6g、生物素化磷脂酰乙醇胺18 24mg，溶于29 36ml三氯甲烷，通风厨内充分振荡溶解后，旋转蒸发制成药物膜，然后依次加入全氟碳溶液和lml红花油，加去离子水定容至100ml，细胞破碎仪内超声振荡制成微乳， 然后置入高压均质机内，在600 900帕的压力下循环2 4次，在1400 1800帕的压力下循环3 7次，即所述的氟碳化合物纳米载药系统。本专利技术还提供了上述的氟碳化合物纳米载药系统作为磁共振造影剂的 用途。本专利技术的技术原理是本专利技术采用高压均质方法构建一种新型纳米载 体，以全氟碳(Perfluorocarbon， PFC)为核心，包被抗内膜增生药物地 塞米松(Dexamethasone)和磁共振造影剂(Gd DTPA)，携带抗组织因子 抗体(anti TFAb)作为分子探针，是一种具有靶向治疗和分子影像功能 的纳米载体。高压均质方法，利用高压均质设备，在高压(1400千帕以上) 将微粉化药物和表面活性剂溶液通过孔隙挤出，产生气穴现象和爆裂，这 种爆破力足以使药物微粉进一步崩碎，经多次循环，可得到粒径在100 1 OOOnm之间的纳米微乳。纳米微乳以全氟碳为核心，外层脂质作为载药基 质，由于脂质层中包含有表面活性成分红花油等，可以保证纳米系统在循 环中保持形态和功能的稳定性。在一个纳米载体系统中，同时包含有治疗 药物、造影剂和与作用部位结合的特定配体。纳米颗粒结合到耙向细胞抗 原表位后，通过一种接触辅助药物传输方式输送药物纳米颗粒与靶 细胞膜表面紧密结合后，纳米颗粒表面脂质单分子层与靶细胞膜表面进行 脂质交换，这一过程促进亲脂质药物对流至纳米颗粒脂质外层，然后通过 交换进入靶细胞，使药物释放时间延长，局部靶向作用更确切。由于纳米 载体同时包被有顺磁性磁共振造影剂，超顺磁性的全氟炭核性可以提高常 规磁共振造影剂的信号强度，通过生物素-亲和素系统连接的特异抗体可以 使纳米载体与靶细胞结合，进而使常规磁共振设备可以定位疾病的显微病 理机制，是一种新的分子影像诊断技术。本专利技术和已有的诊断和治疗技术相比，其效果是积极和明显的。本专利技术在一个纳米药物载体系统中，同时包含有治疗药物、造影剂和与作用部 位结合的特定配体。纳米颗粒结合到靶向细胞抗原表位后，通过一种接 触辅助药物传输方式输送药物，纳米载体同时包含有对比显影剂，通过 成像设备不仅可以观察疾病对周围正常组织的影响，还能通过耙向分子定 位显示疾病的显微病理机制，通过分子影像诊断进行疾病早期诊断。 附图说明图1是本专利技术氟碳化合物纳米载药系统的结构示意图。 图2是采用激光粒度仪分析20%全氟碳纳米颗粒荷载地塞米松磷酸钠粒径的分析图像。图3是20%全氟碳纳米颗粒荷载醋酸地塞米松zeta电位测定图。 图4是本专利技术的纳米颗粒扫描电镜图。图5显示了全氟碳载药纳米颗粒对血管平滑肌细胞生长影响。图6显示了全氟碳纳米载药颗粒与游离药物对血管平滑肌迁移的影响。图7显示了全氟碳载药纳米和游离药物对血管平滑肌细胞凋亡的影响。图8是通过HPLC测定醋酸地塞米松标准曲线。图9是醋酸地塞米松标准品HPLC色谱图，药物保留时间10.41min。图10是醋酸地塞米松PFC纳米颗粒溶出标本HPLC色谱图，药物保留时间10.41min,与其他峰型无干扰，分离度较好。图11是不同浓度全氟碳纳米颗粒醋酸地塞米松溶出结果图。图12是磁共振观察各造影剂信号强度影像图。图13是本专利技术的作用示意图。图14是兔球囊损伤主动脉磁共振全氟碳纳米分子影像剂血管增强影像 图，箭头方向是腹主动脉，可见主动脉内膜偏心型增厚粗糙，管径縮小。图15是兔球囊损伤主动脉模型，采用传统血池造影剂可见血管增强影 像，但动脉管壁增强不明显。 具体实施例方式实施例1:精密秤取lOOmg醋酸地塞米松药粉或取2本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种氟碳化合物纳米载药系统，其特征在于：所述的氟碳化合物纳米载药系统包含有全氟碳核心和载药脂质层，所述的脂质层包被糖皮质类抗炎药、磁共振造影剂和连接有生物素的磷脂酰乙醇胺，其中，所述的氟碳化合物在所述的纳米载药系统中的重量百分比为２６％～３２％，所述的脂质层在所述的纳米载药系统中的重量百分比为６．８％～７．２％，余量为水，在所述的脂质层中，所述的糖皮质类抗炎药在所述的脂质层中的重量百分比为１．５％～３％，所述的磁共振造影剂在所述的脂质层中的重量百分比为６２％～６８％，所述的连接有生物素的磷脂酰乙醇胺在所述的脂质层中的重量百分比为０．５％～１％，余量为脂质材料。

【技术特征摘要】
1. 一种氟碳化合物纳米载药系统，其特征在于所述的氟碳化合物纳米载药系统包含有全氟碳核心和载药脂质层，所述的脂质层包被糖皮质类抗炎药、磁共振造影剂和连接有生物素的磷脂酰乙醇胺，其中，所述的氟碳化合物在所述的纳米载药系统中的重量百分比为26％～32％，所述的脂质层在所述的纳米载药系统中的重量百分比为6.8％～7.2％，余量为水，在所述的脂质层中，所述的糖皮质类抗炎药在所述的脂质层中的重量百分比为1.5％～3％，所述的磁共振造影剂在所述的脂质层中的重量百分比为62％～68％，所述的连接有生物素的磷脂酰乙醇胺在所述的脂质层中的重量百分比为0.5％～1％，余量为脂质材料。2. 如权利要求1所述的氟碳化合物纳米载药系统，其特征在于所述的脂 质材料为胆固醇、卵磷脂和红花油的混合物，其中胆固醇在所述的脂质 材料中的重量百分比为20% 30%，卵磷脂在所述的脂质材料中的重量 百分比为40% 60%，余量为红花油。3. 如权利要求2所述的氟碳化合物纳米载药系统，其特征在于所述的红 花油的体积为lml。4. 如权利要求1所述的氟碳化合物纳米载药系统，其特征在于所述的糖 皮质类抗炎药为地塞米松或其盐。5. 如权利要求1所述的氟碳化合物纳米载药系统，其特征在于所述的磁 共振造影剂为釓或其盐。6. 如权利要求1所述的氟碳化合物纳米载药系统，其特征在于所述的载 药系统的直径在200 300纳...

【专利技术属性】
技术研发人员：张纪蔚，周兆熊，张皓，张伯根，
申请(专利权)人：上海交通大学医学院附属仁济医院，
类型：发明
国别省市：31[中国|上海]