【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及化合物的合成，具体而言，涉及罗沙司他及其中间体的制备方法。
技术介绍
1、罗沙司他属于4-羟基异喹啉类衍生物，小分子hif-ph酶抑制剂。hif是体内适应氧变化的一个重要转录因子，在正常含氧条件下hif-ph酶会促使hif降解；当机体缺氧时hif-ph酶的活性chemicalbook受到抑制，hif的积累量增加，从而诱发相应的基因表达，使机体适应缺氧的变化。罗沙司他通过稳定hif，抑制其降解，激活相关基因的转录，产生相应的生理反应，适度增加促红素的浓度，提高促红细胞生成素(echemicalbookpo)受体的敏感性，协调红细胞的生成，降低铁调素水平，增加转铁蛋白受体含量及活性，促进铁的吸收利用，而且耐受良好。
2、现有技术中罗沙司他一般为有机合成，且合成路径有多条。其中，下述式iii所示化合物是合成罗沙司他的重要中间体。
3、其中，专利cn111499572a也公开了该化合物的合成，但是该专利中采用了硝基化合物，导致罗沙司他中间体甚至罗沙司他中含有基因杂质，容易降低药物安全性。同时，该专利中含采用了pd等贵金属，导致罗沙司他的合成成本大幅度提高，且该专利反应条件苛刻，反应时间长，从原料合成至式iii所示中间体的收率低。
4、鉴于此，特提出本专利技术。
技术实现思路
1、本专利技术的目的在于提供罗沙司他及其中间体的制备方法。本专利技术实施例提供的制备方法避免使用硝基化合物，避免了引入基因杂质，提高了药品安全性，也避免了使用贵金属，大
2、本专利技术是这样实现的：
3、第一方面，本专利技术提供一种罗沙司他中间体的制备方法，参照下述合成路径进行合成：
4、其中，r1选自c1-c6烷基。
5、在可选的实施方式中，r1选自c1-c5烷基；
6、优选地，r1选自c1-c4烷基；
7、进一步优选地，r1选自c1-c3烷基；更优选为甲基或乙基。
8、在可选的实施方式中，包括：在碱性环境下，将式i所示化合物与胺化试剂混合进行反应；
9、优选地，包括：在碱性环境下，将所示式i所示化合物、溶剂与所述胺化试剂混合进行反应。
10、在可选的实施方式中，形成所述碱性环境的碱性物质选自有机碱或无机碱；优选为氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐、c1-c6醇钠和c1-c6醇钾中的任意一种；优选为碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾和正丙醇钠中的任意一种。
11、在可选的实施方式中，所述胺化试剂选自羟胺试剂；
12、更优选为h2n-o-r2、羟胺磷酸、二苯基膦酰羟胺、o-(三甲基硅)羟胺，其中，r2选自c1-c6烷基或c3-c6环烷基；r3选自羟基，-0r4和取代或未取代芳基中的任意一种，r4选自c1-c6烷基或c3-c6环烷基；
13、优选地，r3选自羟基，-0r4、c6-c10芳基，优选r3选自羟基，-0r4、苯基和苄基中的任意一种；
14、优选地，所述胺化试剂选自
15、在可选的实施方式中，所述溶剂选自质子性溶剂或非质子性溶剂；优选地，所述质子性溶剂选自水、c1-c5醇类溶剂，更优选为水、甲醇、乙醇和丙醇中的任意一种；
16、优选地，所述非质子性溶剂选自呋喃类溶剂、c1-c3氯代烷基、芳香类溶剂和氧取代c3-c6环；
17、更优选地，所述非质子性溶剂选自甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷和二氧六环中的任意一种。
18、在可选的实施方式中，所述式i所示化合物与所述碱性物质的摩尔比为0.5：(0.3-1.5)。
19、在可选的实施方式中，所述式i所示化合物与所述胺化试剂的摩尔比为0.5：(0.5-0.75)。
20、在可选的实施方式中，反应温度为0-25℃，时间为1-1.5小时。
21、第二方面，本专利技术提供一种罗沙司他的制备方法，其包括前述实施方式任一项所述的罗沙司他中间体的制备方法。
22、本专利技术具有以下有益效果：本专利技术实施例提供的制备方法避免了使用硝基化合物，从而避免了在形成罗沙司他的中间体以及罗沙司他引入基因杂质，大幅度提高罗沙司他的安全性。同时，该制备方法避免使用贵金属，大幅度降低制备罗沙司他的成本。且该制备方法条件温和，反应时间短，罗沙司他中间体的收率和纯度都能得到提升。
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1.一种罗沙司他中间体的制备方法，其特征在于，参照下述合成路径进行合成：
2.根据权利要求1所述的罗沙司他中间体的制备方法，，其特征在于，R1选自C1-C5烷基；
3.根据权利要求1或2所述的罗沙司他中间体的制备方法，其特征在于，包括：在碱性环境下，将式I所示化合物与胺化试剂混合进行反应；
4.根据权利要求3所述的罗沙司他中间体的制备方法，其特征在于，形成所述碱性环境的碱性物质选自有机碱或无机碱；优选为氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐、C1-C6醇钠和C1-C6醇钾中的任意一种；优选为碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾和正丙醇钠中的任意一种。
5.根据权利要求3所述的罗沙司他中间体的制备方法，其特征在于，所述胺化试剂选自羟胺试剂，
6.根据权利要求3所述的罗沙司他中间体的制备方法，其特征在于，所述溶剂选自质子性溶剂或非质子性溶剂；优选地，所述质子性溶剂选自水、C1-C5醇类溶剂，更优选为水、甲醇、乙醇和丙醇中的任意一种；
7.根据权利要求4所述的罗沙司他中间体的制
8.根据权利要求3所述的罗沙司他中间体的制备方法，其特征在于，所述式I所示化合物与所述胺化试剂的摩尔比为0.5：(0.5-0.75)。
9.根据权利要求3所述的罗沙司他中间体的制备方法，其特征在于，反应温度为0-25℃，时间为1-1.5小时。
10.一种罗沙司他的制备方法，其特征在于，其包括权利要求1-9任一项所述的罗沙司他中间体的制备方法。
...【技术特征摘要】
1.一种罗沙司他中间体的制备方法，其特征在于，参照下述合成路径进行合成：
2.根据权利要求1所述的罗沙司他中间体的制备方法，，其特征在于，r1选自c1-c5烷基；
3.根据权利要求1或2所述的罗沙司他中间体的制备方法，其特征在于，包括：在碱性环境下，将式i所示化合物与胺化试剂混合进行反应；
4.根据权利要求3所述的罗沙司他中间体的制备方法，其特征在于，形成所述碱性环境的碱性物质选自有机碱或无机碱；优选为氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐、c1-c6醇钠和c1-c6醇钾中的任意一种；优选为碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾和正丙醇钠中的任意一种。
5.根据权利要求3所述的罗沙司他中间体的制备方法，其特征在于，所述胺化试剂选自羟胺试剂，<...
【专利技术属性】
技术研发人员：向松，温爽，吴涛，
申请(专利权)人：北京海美源医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
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