【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物中间体的合成，具体涉及一种合成抗癌药物吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪衍生物的中间体的合成方法，具体涉及一种微波促进下三氟化硼催化合成该中间体的方法。
技术介绍
1、吡唑并三嗪衍生物是一类具有多种用途的重要含氮杂环化合物，其表现出多种重要的生物活性，如抗哮喘、抗癌、抗菌、抗血栓形成、抗炎等，也可用于重度抑郁症和病理性焦虑症的治疗。因此，吡唑并三嗪类化合物已成为针对多种疾病治疗药物开发的先导化合物。
2、吡唑并三嗪作为吡唑并三嗪类化合物的母核，按吡唑环与三嗪环相并的位置及氮原子的位置不同而具有多种异构体，吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪为其异构体之一，它的结构如下所示。
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4、当以吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪为母核，在其不同位置引入一个或多个相同或不同结构单元后，便可得到多种具有不同性能的吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪衍生物。近年来具有吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪母核的衍生物在抗肿瘤药物等方面的研究倍受人们的重视[席玮玮，新型吡唑并三嗪衍生物的合成及其对肿瘤细胞增殖的抑制活性，陕西师范大学硕士学位论文，2022年]。因此，寻求吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪衍生物的高效合成方法便成为了不可回避的重要研究内容。
5、尽管关于吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪衍生物的合成方法已有一些文献报道，如henry insuasty等人于2013年报道了一种合成2-氨基取代的吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪衍生物的方法[
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7、式中het1为2-呋喃基、2-噻吩基中的一种；het2为2-呋喃基、2-噻吩基中的一种。该方法通过硫脲类化合物与一系列的亲核性较强的脂肪胺在hgcl2和et3n存在下，于dmf中室温下反应便可一步得到目标化合物吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪衍生物；而当用芳胺代替脂肪胺进行反应时则需先制得对应的胍类化合物，然后在较高的温度下经较长的反应时间进行环化反应得目标化合物。而如果芳胺的芳环上带有硝基吸电基团时则反应难以进行，致使难以得到目标产物。
8、本专利技术的研究团队曾在该方法的基础上以改进的方法[席玮玮，陕西师范大学硕士学位论文，2022年；李宝林等，中国专利技术专利，zl2022100192082，2022年]，用芳环上同时带有吸电基团和其它较大位阻基团的芳胺与n,n’-二取代硫脲在hgcl2和碱的存在下经一锅法或两步法反应，先制得含有吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪母核的重要中间体化合物，其反应如下式所示：
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10、式中，r'为苯并噻吩-3-基或1-甲基吲哚-3-基；r2为氟、硝基、氨基、甲氧基、二甲氨基、吗啉基、二乙氨基、硫代吗啉基、4-甲基哌嗪基、n,n,n’-三甲基乙二氨基中一种或两到三种的组合；n为1～3的整数。获得这些中间体化合物后，再经后续的反应合成得到了一系列化学结构如中国专利技术专利zl2022100192082中所述的吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪衍生物20～36。对这些化合物的活性研究发现它们表现出明显的抑制肿瘤细胞增殖的活性，特别是化合物28、30、31、32、33和35具有更高的活性，表明这些化合物在抗肿瘤方面的用途。但在这些抗肿瘤化合物的合成中，必需先合成得到含有吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪母核的中间体化合物，该中间体的合成是进一步获得这些具有抗肿瘤活性化合物的关键。
11、在该改进的方法中，或以带硝基或带其它吸电基团的芳胺先与n,n’-二取代硫脲在hgcl2和碱的存在下反应生成胍类化合物，有时在该步中需要在强碱nah的存在下才能发生成胍的反应；而后经成环反应制得含有吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪母核的中间体。将这两步反应无论是按一锅法进行，还是按两步法先进行胍的生成，再成环生成含吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪母核的中间体，均需长的反应时间，且收率低下。甚至在两步法中有时因胍的分离纯化困难，只能对其经简单的后处理以混合物的形式投入到成环反应中，致使两步反应的总收率大多不超过35％。有时当芳胺的芳环上有像硝基这样的吸电基团存在时，使芳胺的亲核性降低，致难以得到所需的产物，迫使只能先将硝基还原为氨基后再进行反应。这样极大地限制了这些中间体化合物的合成及其进一步衍生得到的抗肿瘤化合物的应用。
技术实现思路
1、本专利技术所要解决的技术问题在于克服上述吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪衍生物中间体合成方法存在的问题，提供一种以芳环上带有硝基等吸电基团和较大位阻基团的弱亲核性胺与硫脲类化合物反应，以高的收率、短的反应时间、简便的操作合成吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪衍生物中间体的方法。
2、本专利技术解决上述技术问题所采用的技术方案是在微波辐射下，以三氟化硼为催化剂，催化合成吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪衍生物中间体，具体合成方法由以下步骤组成：
3、步骤1：将式g所示的n,n’-二取代硫脲、式u所示的芳胺、hgcl2和有机碱加入有机溶剂中，微波辐射加热至50～70℃，反应0.5～1.5小时后，过滤，向滤液中加入质量浓度为10％的氯化钠水溶液，搅拌均匀后再过滤，滤饼经干燥后得到式gu所示的胍；反应方程式如下所示：
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5、步骤2：将式gu所示的胍溶于n,n-二甲基甲酰胺中，加入三氟化硼的乙醚溶液，微波辐射加热至100～140℃，反应30～60分钟后冷至室温，用饱和nahco3水溶液调节反应液ph为8.5～9.5，过滤，滤饼干燥后经硅胶柱色谱分离得到式1所示的吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪衍生物中间体；反应方程式如下所示：
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7、式中r'代表1-甲基吲哚-3-基或苯并噻吩-3-基；r1代表连接在苯环上任一位置的取代基，所述取代基选自氢、氟、甲氧基、甲基、二甲氨基、n,n,n’-三甲基乙二氨基中1～2种；n为1～2的整数。
8、上述步骤1中，优选所述有机溶剂为n,n-二甲基甲酰胺、四氢呋喃中任意一种。
9、上述步骤1中，优选所述有机碱为三乙胺、n,n-二异丙基乙胺中的任意一种。
10、上述步骤1中，优选所述n,n’-二取代硫脲、芳胺、hgcl2、碱的物质的量之比为1.2～1.4:1:1～1.5:2～3。
11、上述步骤2中，优选所述胍与三氟化硼的物质的量之比为1:0.5～2。
12、本专利技术的有益效果如下：
13、1、本专利技术在胍的合成中，利用微波辐射加热，缩短了反应时间；利用三乙胺等为碱，避免了以前文献中方法中高危试剂nah的使用；即使以芳环上含有硝基的弱亲核性芳胺为原料，也能使该步反应的产率高达84.2％；与以往24小时的反应时间相比，本专利技术在1小时内便可本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种微波辐射下三氟化硼催化合成吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪衍生物中间体的方法，其特征在于，所述合成方法由以下步骤组成：
2.根据权利要求1所述的微波辐射下三氟化硼催化合成吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪衍生物中间体的方法，其特征在于，步骤1中，所述有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃中任意一种。
3.根据权利要求1所述的微波辐射下三氟化硼催化合成吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪衍生物中间体的方法，其特征在于，步骤1中，所述有机碱为三乙胺、N,N-二异丙基乙胺中的任意一种。
4.根据权利要求1所述的微波辐射下三氟化硼催化合成吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪衍生物中间体的方法，其特征在于，步骤1中，所述N,N’-二取代硫脲、芳胺、HgCl2、碱的物质的量之比为1.2～1.4:1:1～1.5:2～3。
5.根据权利要求1所述的微波辐射下三氟化硼催化合成吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪衍生物中间体的方法，其特征在于，步骤2中，所述胍与三氟化硼的物质的量之比为1:0.5～2。
【技术特征摘要】
1.一种微波辐射下三氟化硼催化合成吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪衍生物中间体的方法，其特征在于，所述合成方法由以下步骤组成：
2.根据权利要求1所述的微波辐射下三氟化硼催化合成吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪衍生物中间体的方法，其特征在于，步骤1中，所述有机溶剂为n,n-二甲基甲酰胺、四氢呋喃中任意一种。
3.根据权利要求1所述的微波辐射下三氟化硼催化合成吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪衍生物中间体的方法，其特征在于，步骤1中，所述有机...
【专利技术属性】
技术研发人员：李宝林，张泰，桂青娜，王伟，都兰，
申请(专利权)人：陕西师范大学，
类型：发明
国别省市：
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