【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本公开涉及基本上不含杂质、污染物或降解物的式i和化合物1的酪氨酸激酶抑制剂，或其药学上可接受的盐。本公开还涉及用于制备式i和化合物1的c-met抑制剂或其药学上可接受的盐的方法。
技术介绍
0、专利技术背景
1、蛋白质酪氨酸激酶是管控癌细胞生长和转移的关键调控性信号传导蛋白质。蛋白激酶信号转导与例如以下尤其相关：肾癌、胃癌、头颈癌、肺癌、乳腺癌、前列腺癌、结直肠癌和肝细胞癌；以及脑肿瘤细胞的生长和增殖。
2、期望特异性抑制、调控和/或调节激酶(例如c-met、vegfr2、kdr、c-kit、axl、flt-3和flt-4)的信号转导的小分子化合物作为治疗或预防与异常细胞增殖和血管生成相关的疾病状态的手段。酪氨酸激酶抑制剂(tki)在治疗癌症和其他疾病方面的作用愈发重要。不含杂质的高纯度tki用作癌症药物尤其合意。
3、药物中的杂质可包括起始材料、中间体、副产物、污染物、降解产物等。药物中的杂质水平必须最小化至可接受的安全限值以保护患者。因此，消除或减少杂质、尤其是基因毒性杂质至关重要。根据国际协调委员会(international council for harmonization,ich)指南s2(r1)，基因毒性杂质在广义上被定义为已证明导致遗传物质发生有害变化的杂质，无论其机制如何。
4、本专利技术满足了提供具有高纯度和极少量杂质(包括基因毒性污染物)的激酶抑制剂的需要。本专利技术也通过提供改进的制备tki的方法而满足了此需要，所述方法使基因毒性污染物、杂质、副产物或降解物
技术实现思路
1、本专利技术提供了这些和其他需要，本专利技术在一方面涉及式i化合物：
2、
3、或其药学上可接受的盐，其含有200ppm或更少的污染物或降解物，包括基因毒性污染物或降解物，其中：
4、r1为-cooh、-coo(c1-6烷基)、-c(o)-nh2、-c(o)-nh(c1-6烷基)或-c(o)-n(c1-6烷基)2；并且
5、r2为-oc1-6烷基。
6、另一方面提供了化合物1
7、
8、或其药学上可接受的盐，其包含200ppm或更少的污染物或降解物，包括基因毒性污染物或降解物。
9、另一方面提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含式i化合物或化合物1或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的赋形剂，其中所述药物组合物包含200ppm或更少的污染物或降解物，包括基因毒性污染物或降解物。
10、还公开了用于制备式i化合物和化合物1的方法。式i化合物和化合物1是用于治疗癌症的tam受体酪氨酸激酶(例如axl和mer)的小分子抑制剂。化合物1和其制备方法公开于pct申请第pct/us2019/015297号中，所述申请的全部内容通过引用并入本文。化合物1和其结晶固体形式和结晶盐公开于pct/us2019/065972中，所述文献的全部内容通过引用并入本文。
11、具体实施方式
12、出于本专利技术的目的，根据元素周期表(cas版，handbook of chemistry andphysics，第95版)来鉴别化学元素。另外，有机化学的一般原理阐述于“organicchemistry”，第2版，thomas sorrell,university science books,sausalito:2006和“march's advanced organic chemistry”，第7版，编辑：smith,m.b.和march,j.,johnwiley&sons,new york:2013中，其全部内容通过引用并入本文。
13、如本文所用，术语“约”或“近似”或“大约”包括(并描述)关于所述值或参数本身的实施方案。在某些实施方案中，术语“约”或“近似”或“大约”包括所指示量±10％。在其他实施方案中，术语“约”、“近似”或“大约”包括所指示量±5％。在某些其他实施方案中，术语“约”、“近似”或“大约”包括所指示量±1％。
14、如本文所用，术语“浆液”是指悬浮于液体中的固体混合物。其可通过在环境条件下向给定溶剂中添加足够的固体，使得存在未溶解的固体来制备。其可通过在给定温度下在密封小瓶中搅动(通常通过搅拌或振荡)延长时段来制备，所述行为也称为“制浆”。通常，使用本文所阐述的方法在给定时段后回收固体。
15、短语“药学上可接受”在本文中用以指在合理医学判断范围内适用于与人类和动物的组织接触而无过度毒性、刺激、过敏反应、免疫原性或其他问题或并发症并且与合理益处风险比相称的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。
16、如本文所用，术语“催化量”意指小于限量试剂的化学计算当量的量。在一些实施方案中，催化量远小于限量试剂的化学计算当量，例如介于限量试剂的化学计算量的0重量％(wt％)与5wt％之间、介于0wt％与4wt％之间、介于0wt％与3wt％之间、介于0wt％与2wt％之间、介于0wt％与1wt％之间、介于0wt％与0.9wt％之间、介于0wt％与0.8wt％之间、介于0wt％与0.7wt％之间、介于0wt％与0.6wt％之间、介于0wt％与0.5wt％之间、介于0wt％与0.4wt％之间、介于0wt％与0.3wt％之间、介于0wt％与0.2wt％之间、介于0wt％与0.1wt％之间、介于0wt％与0.05wt％和介于0wt％与0.01wt％之间。
17、如在短语“基本上不含污染物、降解物或杂质”中使用的短语“基本上不含”意指如本文所公开的化合物或组合物混合有200ppm或更少、100ppm或更少、75ppm或更少、50ppm或更少、25ppm或更少、20ppm或更少、15ppm或更少、13ppm或更少、10ppm或更少、5ppm或更少、3ppm或更少、2.5ppm或更少、或1ppm或更少的此类污染物、降解物或杂质。
18、一般来说，本申请中使用的命名法是基于国际纯粹与应用化学联合会(iupac)所采用的命名惯例。本文所示的化学结构是使用来产生。在本文结构中的碳、氧或氮原子上出现的任何空缺化合价(open valency)指示存在氢原子。
19、药学上可接受的赋形剂、稀释剂、填充剂、粘合剂、崩解剂、助流剂、润滑剂和包衣的实例更详细地阐述于熟练专业人员易于获得的参考文献中，例如handbook ofpharmaceutical excipients，第9版，paul j sheskey,bruno c hancock,gary p moss,david j goldfarb,2020；和remington,the science and practice of pharmacy，第23版，adeboye adejare,philadelphia,pa。
20、稀释剂可为本领域技术人员已知的任何稀释剂。在一个实施方案中，稀释剂为无机稀释剂、多糖、单糖或二糖或糖醇。本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种化合物1
2.如权利要求1所述的化合物，其中所述污染物或降解物包含4-氨基苯酚、4-氟苯胺、或其混合物。
3.一种化合物1
4.如权利要求3所述的化合物，其中所述基因毒性污染物或降解物包含4-氨基苯酚、4-氟苯胺、或其混合物。
5.如权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中所述污染物或降解物为100ppm或更少、75ppm或更少、50ppm或更少、25ppm或更少、20ppm或更少、15ppm或更少、13ppm或更少、10ppm或更少、5ppm或更少、3ppm或更少、2.5ppm或更少、或1ppm或更少。
6.如权利要求1、2和5中任一项所述的化合物，其中所述污染物或降解物包含基因毒性污染物或降解物。
7.如权利要求6所述的化合物，其中所述基因毒性污染物或降解物包含4-氨基苯酚、4-氟苯胺或其混合物。
8.如权利要求1-7中任一项所述的化合物，其中所述药学上可接受的盐为化合物1半富马酸盐。
9.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中所述污染物或降解物包含4-氨基苯酚。
...【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种化合物1
2.如权利要求1所述的化合物，其中所述污染物或降解物包含4-氨基苯酚、4-氟苯胺、或其混合物。
3.一种化合物1
4.如权利要求3所述的化合物，其中所述基因毒性污染物或降解物包含4-氨基苯酚、4-氟苯胺、或其混合物。
5.如权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中所述污染物或降解物为100ppm或更少、75ppm或更少、50ppm或更少、25ppm或更少、20ppm或更少、15ppm或更少、13ppm或更少、10ppm或更少、5ppm或更少、3ppm或更少、2.5ppm或更少、或1ppm或更少。
6.如权利要求1、2和5中任一项所述的化合物，其中所述污染物或降解物包含基因毒性污染物或降解物。
7.如权利要求6所述的化合物，其中所述基因毒性污染物或降解物包含4-氨基苯酚、4-氟苯胺或其混合物。
8.如权利要求1-7中任一项所述的化合物，其中所述药学上可接受的盐为化合物1半富马酸盐。
9.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中所述污染物或降解物包含4-氨基苯酚。
10.如权利要求9所述的化合物，其中化合物1或化合物1半富马酸盐混合有15ppm或更少、10ppm或更少、5ppm或更少、3ppm或更少、或1ppm或更少的4-氨基苯酚。
11.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中所述污染物或降解物包含4-氟苯胺。
12.如权利要求11所述的化合物，其中化合物1或化合物1半富马酸盐混合有15ppm或更少、10ppm或更少、5ppm或更少、3ppm或更少、2ppm或更少、或1ppm或更少的4-氟苯胺。
13.如...
【专利技术属性】
技术研发人员：K·沙，F·德莫林，S·释迦，王勇，W·徐，
申请(专利权)人：埃克塞里艾克西斯公司，
类型：发明
国别省市：
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