【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
技术介绍
1、提供以下讨论以帮助读者理解本公开并且并不认为描述或构成其先前技术。
2、低氧诱导因子(hif)转录因子在对低氧可利用性的细胞反应中起不可或缺的作用。hif为由称为芳香烃受体核转位蛋白(arnt或hif-β)的共同组成型亚基和三种hif-α亚基中的一者组成的异二聚转录因子。在正常条件下，α-亚基在保守脯氨酸残基处通过脯氨酰基-4-羟化酶羟化，并且随后通过希佩尔-林道(von hippel-lindau)泛素e3连接酶复合物靶向降解。然而，在低氧条件下，hif-α积聚并进入细胞核以活化调控代谢、血管生成、细胞增殖和存活、免疫逃避和炎症反应的基因表达。
3、在三种不同的α-亚基同种型，即hif-1α、hif-2α和较少表征的hif-3α中，hif-1α和hif-2α过度表达已与患有各种癌症的患者的不良临床结果相关。具体地，已发现hif-2α为胶质母细胞瘤、神经母细胞瘤、头颈部鳞癌和非小细胞肺癌的预后不佳的标记。低氧也普遍存在于许多急性和慢性炎症性病症(诸如炎症性肠病和类风湿性关节炎)中。
4、鉴于hif-2α在癌症、炎症和其他病症中的重要作用，本领域中需要hif-2α抑制剂。本专利技术解决此需要并且还提供相关优势。
技术实现思路
1、在一个方面，本公开涉及抑制低氧诱导因子(hif)转录因子，尤其hif-2α的活性的化合物。所述化合物由式i表示：
2、
3、其中n、m、r1、r2和r3具有下文所提供的含义。
...【技术保护点】
1.一种化合物或其药学上可接受的盐，其具有根据式I的结构：
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述式I化合物具有根据式II的结构：
4.根据权利要求3所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述式II化合物具有根据式IIa的结构：
5.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述式I化合物具有根据式III的结构：
6.根据权利要求5所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述式III化合物具有根据式IIIa的结构：
7.根据权利要求5所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述式III化合物具有根据式IIIc的结构：
8.根据权利要求5所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述式III化合物具有根据式IIIe的结构：
9.根据权利要求1和3至8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
10.根据权利要求9所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中各R4独立地选自由以下组成的组：卤基、
11.根据权利要求10所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中各R4独立地选自-F、-CN、-OCH3、-OCF2H、-OCF3、-SCF3和-S(O)2CF3。
12.根据权利要求9所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中各R4独立地为卤基、-C1-C6卤烷基、-O-(C1-C6烷基)或-Y-O-(C1-C6烷基)，其中所述-O-(C1-C6烷基)或所述-Y-O-(C1-C6烷基)被0-3个卤基取代。
13.根据权利要求12所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中各R4独立地为-F、-CF3、-OCH3、-OCF3或-CH(CH3)-O-CF3。
14.根据权利要求5至8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
15.根据权利要求1至14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为-CF3。
16.根据权利要求1至15中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中至少一个R1为-F。
17.根据权利要求1至16中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中至少一个R1为-OH。
18.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其选自由以下组成的组：
19.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其选自由以下组成的组：
20.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其选自由以下组成的组：
21.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至20中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂。
22.一种抑制受试者的HIF-2α功能的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的根据权利要求1至20中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或根据权利要求21所述的药物组合物。
23.一种治疗至少部分由HIF-2α介导的疾病、病症或病状的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的根据权利要求1至20中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或根据权利要求21所述的药物组合物。
24.根据权利要求23所述的方法，其中所述化合物以有效逆转、减缓或阻止HIF-2α介导的失调的进展的量施用。
25.如权利要求23或24所述的方法，其中所述疾病、病症或病状为希佩尔-林道(VHL)病。
26.如权利要求25所述的方法，其中所述希佩尔-林道(VHL)病与肾细胞癌(RCC)、中枢神经系统(CNS)血管母细胞瘤或胰腺神经内分泌肿瘤(pNET)相关。
27.如权利要求23或24所述的方法，其中所述疾病、病症或病状为癌症。
28.如权利要求27所述的方法，其中所述癌症为以下的癌症：前列腺、结肠、直肠、胰腺、子宫颈、胃、子宫内膜、子宫、脑、肝、膀胱、卵巢、睪丸、头、颈、皮肤(包括黑色素瘤和基底癌)、间皮内膜、白细胞(包括淋巴瘤和白血病)、食道、乳房、肌肉、结缔组织、肠、肺(包括小细胞肺癌和非小细胞肺癌)、肾上腺、甲状腺、肾或骨；或为胶质母细胞瘤、间皮瘤、肾细胞癌、胃癌、肉瘤(包括卡波西氏肉瘤)、绒毛膜癌、皮肤基底细胞癌或睪丸精原细胞瘤。
29.如权利要求27所述的方法，其中所述癌症选自由以下组成的组：黑...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种化合物或其药学上可接受的盐，其具有根据式i的结构：
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述式i化合物具有根据式ii的结构：
4.根据权利要求3所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述式ii化合物具有根据式iia的结构：
5.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述式i化合物具有根据式iii的结构：
6.根据权利要求5所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述式iii化合物具有根据式iiia的结构：
7.根据权利要求5所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述式iii化合物具有根据式iiic的结构：
8.根据权利要求5所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述式iii化合物具有根据式iiie的结构：
9.根据权利要求1和3至8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
10.根据权利要求9所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中各r4独立地选自由以下组成的组：卤基、-cn、-o-(c1-c3烷基)、-s-(c1-c3烷基)和-s(o)2-(c1-c3烷基)，其中所述-o-(c1-c3烷基)、-s-(c1-c3烷基)和-s(o)2-(c1-c3烷基)被0-3个卤基取代。
11.根据权利要求10所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中各r4独立地选自-f、-cn、-och3、-ocf2h、-ocf3、-scf3和-s(o)2cf3。
12.根据权利要求9所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中各r4独立地为卤基、-c1-c6卤烷基、-o-(c1-c6烷基)或-y-o-(c1-c6烷基)，其中所述-o-(c1-c6烷基)或所述-y-o-(c1-c6烷基)被0-3个卤基取代。
13.根据权利要求12所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中各r4独立地为-f、-cf3、-och3、-ocf3或-ch(ch3)-o-cf3。
14.根据权利要求5至8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
15.根据权利要求1至14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r2为-cf3。
16.根据权利要求1至15中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中至少一个r1为-f。
17.根据权利要求1至16中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中至少一个r1为-oh。
18.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其选自由以下组成的组：
19.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其选自由以下组成的组：
20.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其选自由以下组成的组：
21.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至20中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂。
22.一种抑制受试者的hif-2α功能的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的根据权利要求1至20中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或根据权利要求21所述的药物组合物。
23.一种治疗至少部分由hif-2α介导的疾病、病症或病状的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的根据权利要求1至20中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或根据权利要求21所述的药物组合物。
24.根据权利要求23所述的方法，其中所述化合物以有效逆转、减缓或阻止hif-2α介导的失调的进展的量施用。
25.如权利要求23或24所述的方法，其中所述疾病、病症或病状为希佩尔-林道(vhl)病。
26.如权利要求25所述的方法，其中所述希佩尔-林道(vhl)病与肾细胞癌(rcc)、中枢神经系统(cns)血管母细胞瘤或胰腺神经内分泌肿瘤(pnet)相关。
27.如权利要求23或24所述的方法，其中所述疾病、病症或病状为癌症。
28.如权利要求27所述的方法，其中所述癌症为以下的癌症：前列腺、结肠、直肠、胰腺、子宫颈、胃、子宫内膜、子宫、脑、肝、膀胱、卵巢、睪丸、头、颈、皮肤(包括黑色素瘤和基底癌)、间皮内膜、白细胞(包括淋巴瘤和白血病)、食道、乳房、肌肉、结缔组织、肠、肺(包括小细胞肺癌和非小细胞肺癌)、肾上腺、甲状腺、肾或骨；或为胶质母细胞瘤、间皮瘤、肾细胞癌、胃癌、肉瘤(包括卡波西氏肉瘤)、绒毛膜癌、皮肤基底细胞癌或睪丸精原细胞瘤。
29.如权利要求27所述的方法，其中所述癌症选自由以下组成的组：黑色素瘤、结肠直肠癌、胰腺癌、肝癌、乳腺癌、前列腺癌、肺癌、白血病、脑肿瘤、淋巴瘤、卵巢癌、卡波西氏肉瘤、肾细胞癌、头颈癌、食道癌和尿道上皮癌。
30.如权利要求23或24所述的方法，其中所述疾病、病症或病状为免疫相关疾病、病症或病状。<...
【专利技术属性】
技术研发人员：J·W·比蒂，S·L·德鲁，M·埃普林，J·福尼尔，B·加尔，C·哈尔德曼，A·K·麦莲，K·V·劳森，M·R·勒勒蒂，刘栋栋，G·玛塔，M·波杜纳瓦克，J·P·珀维尔斯，B·R·罗森，俞锴，
申请(专利权)人：艾库斯生物科学有限公司，
类型：发明
国别省市：
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