3-奎宁酯季胺盐及其在制药的用途制造技术

本发明专利技术提供了一类抗胆碱化合物，其为３－奎宁酯季胺盐及其光学异构体。本发明专利技术涉及了此类化合物的合成及其在制药中的应用，特别是３－奎宁酯季胺盐在治疗缓解哮喘、慢性支气管炎及其它慢性阻塞性呼吸道疾病药物中的应用。通过动物实验和临床观测，证实了３－奎宁酯季胺盐能缓解哮喘、慢性支气管炎及其它慢性阻塞性呼吸道疾病，从而扩展了３－奎宁酯季胺盐的医药用途和领域。

3- ester quaternary ammonium salt and its use of quinine in pharmaceutical

The present invention provides a kind of anticholinergic compounds, the 3 quinine ester quaternary ammonium salt and its optical isomers. The present invention relates to the synthesis and its application in pharmaceutical compounds, especially 3 ester quaternary ammonium salt in the treatment of quinine alleviating asthma and chronic bronchitis and other chronic obstructive airway disease in medicine. Through the animal experiment and clinical observation, confirmed 3 quinine ester quaternary ammonium salt can relieve asthma, chronic bronchitis and other chronic obstructive airway disease, which extended the 3 ester quaternary ammonium salt of quinine for medical purposes and fields.

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及3-奎宁酯季胺盐的合成及其在制药中的应用。特别是 3-奎宁酯季胺盐在在治疗緩解津喘、慢性支气管炎及其它慢性阻塞性呼 吸道疾病药物中的应用。通过动物实验和临床观测，证实了 3-奎宁酯季 胺盐能緩解孝喘、慢性支气管炎及其它慢性阻塞性呼吸道疾病，从而扩 展了 3-奎宁酯季胺盐的医药用途和领域。
技术介绍
毒萆碱样乙酰胆碱受体(mAChR)属与G蛋白耦联受体。M受体参与 人体多种重要生理功能，例如呼吸、循环、运动、体温调节和学习记忆 等。现已确认有5种M受体亚型(M1-M5),不同M受体亚型具有不同的 药理学性质。如在呼吸道，M2受体的功能与Ml和M3受体的功能截然相 反。许多重大疾病如帕金森氏综合征、老年痴呆、慢性阻塞性肺病、尿 失禁等的发生及病变过程均与M受体的功能失调密切相关。如选择性M2 拮抗剂可以改善脑的认知功能而用于早老性痴呆的治疗；选择性的Ml 受体拮抗剂更适合于帕金森氏病的治疗；对呼吸道平滑肌内M3/M1受体 的选择性拮抗剂则有利于慢性阻塞性肺病治疗。M受体已经成为重要的 药物治疗靶标，从M受体拮抗剂中发现帕金森氏综合征、老年痴呆、慢 性阻塞性肺病、尿失禁等的治疗药物已成为新药研究的热点。研究表明3-奎宁酯类化合物具有较强的毒萆碱抗胆碱能活性，某些 化合物已经证明对一些重大疾病具有显著的治疗作用。许多专利中已描 述了作为抗胆碱能的和/或抗痉挛剂的化合物及其相关结构。例如，FR 2012964中记述了下述了下式代表的奎宁环的衍生物或 它的酸加成盐或季铵盐<image>image see original document page 5</image>其中，R3为H， 0H或有l-4个碳原子的烷基；！^为苯基或噻吩 基！^为环已基，环戊基和噻吩基，或者，当RS为H时，1^和112共 同与它们所连接的碳原子一起构成下式代表的三环基。<image>image see original document page 5</image>美国专利US4， 465， 834记述了下式代表的一组抗胆碱能药物:<image>image see original document page 5</image>其中，Ri为具有3-8个碳原子的碳环或带支链的脂族基团(例如 苯基，环已基，环戊基，环丙基，环庚基和异丙基)，R'为具有3-10 个碳原子，并有1或2个双键或三键的直链的或带支链的脂族基团，或 为一个苯乙炔基， 一个苯乙烯基，或一个乙炔集团，Rs为具有4-个 碳原子并含有一个叔氨基氮的烷基或环状基团.本专利技术的化合物若做为 自由基或它们的酸加季铵盐，则也在权利要求范围之内。在美国专利US 3， 843， 074中，记述了下式代表的一类产物<image>image see original document page 5</image>其中，X = H,卣素，低级烷基，低级烷氧基，羟基，R-吗林基，硫吗林基，哌啶基，1 ， 4 -二噁-8 -亚螺[4,5]葵烷基，4 - ( 2 ， 6二甲基吗林基)，4-氧代哌咬基，4-羟基哌啶基，4-取代的哌啶 基。本专利技术也包括了低级离代烷的季盐和药学上可釆用酸加成盐。研究表明3-奎宁酯类化合物不但康胆碱作用强，而且作用全面，持 续时间长，由于其对M亚型具有高度的选择性而广泛的用于临床抗胆碱 治疗。但是如何能保证此类化合物在发挥治疗作用的同时，阻止其通过 血脑屏障，使其没有中枢抗胆碱作用，同时对心脏的副作用降到最低， 一直是此类化合物研究的热点。本专利技术在大量实验的基础上，合成了未见报道的3-奎宁酯类化合物 及其季胺盐类化物，以及它们的光学异构体，并研究了所述化合物在治疗 緩解哮喘、慢性支气管炎及其它慢性阻塞性呼吸道疾病药物中的应用。按照本专利技术，这类新结构是具有强烈和持久效力的抑制毒蕈碱样乙 酰胆碱受体的作用，同时降低了其副作用。
技术实现思路
本专利技术涉及3-奎宁酯类化合物(I)及其光学异构体和季胺盐，以及 它们的药用组合物，以及这些化合物在制备用于治疗緩解哮喘、慢性支 气管炎及其它慢性阻塞性呼吸道疾病药物中的应用。其中，Ri优选的为环已基，环戊基，l-环已烯基，l-环戊烯基，l-羟基环已基，1-羟基环戊基。R2为氢原子或具有多个碳原子的烷基或环 烷基，或者具有1或2个双键或三键的直链的或带支链的脂族基团。本文所述的术语烷基被定义为包括饱和的一价烃原子团，具有直 链、支链或环环状的部分或其组合，非环状烷基含有l-20个碳原子，优 选1-6个碳原子，环烷基含有3-8个碳原子(在这两种优选的情况下，除非另有所指，称为低级烷基)，也包括这样的烷基部分，可选的地被l至5个取代基取代，取代基独立地选自由卣素、羟基、巯基、Jl&、硝 基、氰基、氰硫基、醜基衍生物、磺酰基衍生物、亚磺酖基衍生物、烷基 氨基、羧基、酯、醚、酰氨基、叠氮基、磺酸，氨磺酰基、硫代衍生物、 氧基酯、氡基酰氨基、杂环、乙烯基、Cl-5烷氧基、C6-10芳氧基组成的 基团。优选的烷基是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基和 2， 2-二甲基丙基，各自可选地被至少一个取代基取代，取代基选自由卣素、 羟基、巯基、氨基、硝基和氰基组成的基团。例如三氟甲基、三氯甲基、 2，2，2-三氯乙基、l，l-二甲基-2,2-二溴乙基、l，l-二曱基-2，2，2-三氯乙基。此处提到的烷氧基，为典型的低级烷氧基，他们含有l-6个(优 选地含有l-4个)碳原子，泾链为支链或直链。优选的烷氧基包括甲 氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，仲丁氧基和叔丁氧基。此处提到的含有2-7个碳原子的链烯基，为直链的或带支链的， 例如乙烯基，或是直链的或带支链的丙烯基，丁烯基，戊烯基，己烯基 或庚烯基。双键可以在链烯基的任何位置，例如在最末的一个键。此处提到的含有2-7个碳原子的的炔基，为直链的或带支链的， 例如乙炔基，丙炔基，或直链的或带支链的丁炔基，戊炔基，己炔基或 庚炔基。三键可以在炔基的任何位置，例如在最末的一个键。本文所用的术语环烷基表示来源于饱和环状或多环烃的一价3-20 ^&团，它可以可选地被任意适合的基团取代，包括不限于一个或多个选 自烷基或如上关于烷基所述其它基团的部分。非限制性实例有环丙基、环 丁基、环戊基、环己基、环戊烯基、环己烯基、环庚基、环辛基等。此处提到的环烷基和脂环基，除了特别规定的之外，典型地含有3 -8个、优选地含有3-6个碳原子，含有3-6个碳原子的环烷基和脂 族环包括环丙基，环丁基和环戊基和环己基。含有3-7个碳原子的环 烷基包括含有3 - 6个碳原子的那些环烷基和环庚基。本专利技术中式代表的化合物药学上可接受的盐类化合物时，其中所述x一代表药学上可接受的阴离子。其中所述X—代表单或多价酸的药学上可接 受的阴离子。其中x是氯化物、溴化物、碘化物、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、马来酸盐、富马酸盐、枸橼酸盐、草酸盐、 琥珀酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐或对甲苯磺酸盐。本专利技术中式(i)代表的为季铵盐类化合物时， 一个当量的阴离子r 与N原子的正电荷相締合。其中x-本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅰ）代表的３－奎宁酯季胺盐及其光学异构体、药学可接受的盐类化合物、季胺盐类化合物　＊＊＊　（Ⅰ）　其对映异构体，或者其对映异构体的混合物，或者其药学可接受加成盐及其药物组合物；其中，Ｒ↑［１］优选的为环已基，环戊基，１－ 环已烯基，１－环戊烯基，１－羟基环已基，１－羟基环戊基。Ｒ↑［２］为氢原子或具有多个碳原子的烷基或环烷基，或者具有１或２个双键或三键的直链的或带支链的脂肪族基团。

【技术特征摘要】
1.式(I)代表的3-奎宁酯季胺盐及其光学异构体、药学可接受的盐类化合物、季胺盐类化合物其对映异构体，或者其对映异构体的混合物，或者其药学可接受加成盐及其药物组合物；其中，R1优选的为环己基，环戊基，1-环己烯基，1-环戊烯基，1-羟基环己基，1-羟基环戊基。R2为氢原子或具有多个碳原子的烷基或环烷基，或者具有1或2个双键或三键的直链的或带支链的脂肪族基团。2. 本发明中式(I)代表的为药学可接受的盐类化合物和季胺盐类化 合物时，其中所述X-代表单或多价酸的药学上可接受的阴离子，为氟化 物、氯化物、溴化物、碘化物、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、乙酸盐、三氟 乙酸盐、马来酸盐、富马酸盐、枸橼酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、 苹果酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐或对甲苯磺酸盐。3. —种药物的组合物，它包括与药学上可接受的载体或稀释剂混合 的权利要求1或2的化合物，...

【专利技术属性】
技术研发人员：李静，马宏志，
申请(专利权)人：河北瑞生医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：13[中国|河北]