【技术实现步骤摘要】
本文提供了用于预防或逆转t细胞耗竭的组合物和方法。特别地，本专利技术涉及通过使经历t细胞耗竭的t细胞暴露于特定酪氨酸激酶抑制剂(例如达沙替尼、普纳替尼)或通过在特定酪氨酸激酶抑制剂(例如达沙替尼、普纳替尼)存在下扩增遗传工程化的t细胞来预防或逆转t细胞耗竭的方法。
技术介绍
1、t细胞是在与抗原接合后经由t细胞受体(tcr)信号传导交得活化的免疫细胞。通过t细胞受体的生理活化使t细胞能够介导有效的抗肿瘤或抗感染作用。在急性炎症应答消退期间，活化的效应t细胞的亚群分化成长寿命记忆细胞。相比之下，在患有慢性感染或癌症的患者中，t细胞很少经历朝向功能障碍状态的病理分化，其一直被称为t细胞耗竭。t细胞耗竭的特征在于代谢功能、转录编程、效应子功能丧失(例如，细胞因子分泌、杀伤能力)以及多种表面抑制性受体的共表达的显著变化。t细胞耗竭的根本原因是持续抗原暴露，从而导致持续的tcr信号传导。t细胞耗竭的预防或逆转长期以来一直被寻求作为增强癌症或慢性感染患者中的t细胞有效性的手段。
2、本专利技术解决了这一紧急需求。
技术实现思路
1、免疫细胞对外来抗原的存在具有广泛范围的应答，包括预先形成的和新形成的介质的分泌、颗粒的吞噬作用、内吞作用、针对靶细胞的细胞毒性以及细胞增殖和/或分化。t细胞是细胞的亚组，其与其他免疫细胞类型(例如，多形核、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、肥大细胞、b细胞和nk细胞)一起构成免疫系统的细胞组分(参见例如，美国专利号6,057,294；美国专利申请2005007
2、众所周知，t细胞受体(tcr)接合和共刺激信号传导提供了调控t细胞活化、增殖和细胞溶解功能的关键信号。t细胞经由由配体结合的t细胞受体(tcr)二硫键连接的α和β亚基(或γδt细胞中的γ和δ亚基)组成的多肽复合物对抗原作出反应，所述亚基每个亚基具有单跨膜(tm)跨度和小的细胞内尾部，并与异二聚体(cd3γε和cd3δε)和同二聚体(ζζ)信号传导亚基非共价结合(参见例如，cambier j.c.curr opin immunol 1992；4：257-64)。cd3ε、δ和γ链具有单个ig家族细胞外结构域、单个大概α-螺旋tm跨度和40-60个残基的固有无序的细胞内结构域，而每个ζ亚基具有携带亚基间二硫键的小的细胞外区(9个残基)、每个亚基单个大概α-螺旋tm跨度以及大约110个残基的大的固有无序的细胞质结构域。因此，对tcr介导的tm信号转导和随后的t细胞活化(导致t细胞增殖和分化)的过程的理解对于健康和疾病两者均至关重要。tcr信号传导的紊乱可导致炎症和其他t细胞相关病症。
3、由于受体簇集，以高水平表达嵌合抗原受体(car)的t细胞经历强直性、不依赖抗原的信号传导。此类t细胞由于t细胞耗竭而功能不佳，如由高水平的pd-1、tim-3、lag-3、抗原诱导的细胞因子产生减少以及过度的程序性细胞死亡所证明。可通过将car相关的tcr信号传导蛋白(例如tcrζ)瞬时降低至低于强直性信号传导所需的阈值的水平来预防强直性信号传导。
4、在开发本专利技术的实施方案的过程期间进行的实验表明，用抑制t细胞受体信号传导的特定酪氨酸激酶抑制剂(例如，lck酪氨酸激酶抑制剂(例如达沙替尼))(例如，src家族酪氨酸激酶抑制剂)进行治疗)减少t细胞耗竭标记物的表达并改善t细胞记忆的形成。因此，本专利技术涉及通过瞬时抑制t细胞受体(tcr)信号传导以用特定酪氨酸激酶抑制剂(例如达沙替尼、普纳替尼)恢复t细胞功能来预防或逆转t细胞耗竭的方法。
5、另外的实验确定，在达沙替尼或普纳替尼存在下与肿瘤细胞共培养的car t细胞表现出减弱的活化和脱粒、不能分泌细胞因子并且展示响应于肿瘤抗原的杀伤减弱。
6、另外的实验确定，达沙替尼可有效抑制car交联后car cd3z以及远端信号传导蛋白的磷酸化。
7、另外的实验确定，在达沙替尼存在下扩增的强直性信号传导car t细胞以剂量依赖的方式表现出经典耗竭标记物表达的减少、保留形成记忆的能力、展示增强的响应于肿瘤抗原的细胞因子分泌并且展示增强的细胞毒性。
8、另外的实验确定，体内达沙替尼治疗遏制耗竭标记物表达、增强记忆形成并促进细胞存活/增殖。
9、因此，本文提供了用于预防或逆转t细胞耗竭的组合物和方法。特别地，本专利技术涉及通过使经历t细胞耗竭的t细胞暴露于特定酪氨酸激酶抑制剂(例如达沙替尼、普纳替尼)或通过在特定酪氨酸激酶抑制剂(例如达沙替尼、普纳替尼)存在下扩增遗传工程化的t细胞来预防或逆转t细胞耗竭的方法。
10、在某些实施方案中，本专利技术提供了用于治疗受试者以减轻t细胞耗竭的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的酪氨酸激酶抑制剂。此类实施方案不限于特定的酪氨酸激酶抑制剂。在一些实施方案中，所述酪氨酸激酶抑制剂能够抑制tcr信号传导和/或car信号传导。在一些实施方案中，所述酪氨酸激酶抑制剂是lck激酶抑制剂。在一些实施方案中，所述酪氨酸激酶抑制剂是fyn抑制剂。在一些实施方案中，所述酪氨酸激酶抑制剂是src家族酪氨酸激酶抑制剂。在一些实施方案中，酪氨酸激酶抑制剂是达沙替尼或普纳替尼。在一些实施方案中，所述治疗是预防性的。
11、此类方法不限于治疗所述受试者的t细胞耗竭的特定方式。在一些实施方案中，治疗增加所述受试者中t细胞对il-2的分泌。在一些实施方案中，治疗减少所述受试者中t细胞的细胞凋亡。在一些实施方案中，治疗降低选自由pd-1、tim-3和lag-3组成的组的至少一种t细胞耗竭标记物的表达。在一些实施方案中，治疗增加cd62l或ccr7的表达。
12、此类方法不限于特定的施用方式。在一些实施方案中，向所述受试者施用多个治疗周期。在一些实施方案中，间歇地施用所述酪氨酸激酶抑制剂。在一些实施方案中，施用所述酪氨酸激酶抑制剂持续足以恢复至少部分t细胞功能的一段时间，然后停止。在一些实施方案中，口服施用所述酪氨酸激酶抑制剂。
13、此类方法不限于特定类型或种类的受试者。在一些实施方案中，所述受试者是人。在一些实施方案中，所述受试者患有慢性感染或癌症。
14、在某些实施方案中，本专利技术提供了用于治疗受试者中的免疫系统相关疾患或疾病的方法，所述方法包括向所述受试者施用遗传工程化的t细胞和治疗有效量的酪氨酸激酶抑制剂。此类实施方案不限于特定的酪氨酸激酶抑制剂。在一些实施方案中，所述酪氨酸激酶抑制剂能够抑制tcr信号传导和/或car信号传导。在一些实施方案中，所述酪氨酸激酶抑制剂是lck激酶抑制剂。在一些实施方案中，所述酪氨酸激酶抑制剂是fyn抑制剂。在一些实施方案中，所述酪氨酸激酶抑制剂是src家族酪氨酸激酶抑制剂。在一些实施方案中，所述酪氨酸激酶抑制剂本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种用于预防和/或逆转受试者中的T细胞耗竭的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的酪氨酸激酶抑制剂。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述酪氨酸激酶抑制剂能够抑制TCR信号传导和/或CAR信号传导。
3.如权利要求1所述的方法，其中所述酪氨酸激酶抑制剂是Lck抑制剂。
4.如权利要求1所述的方法，其中所述酪氨酸激酶抑制剂是达沙替尼或普纳替尼。
5.如权利要求1所述的方法，其中治疗增加所述受试者中T细胞对IL-2的分泌。
6.如权利要求1所述的方法，其中治疗减少所述受试者中T细胞的细胞凋亡。
7.如权利要求1所述的方法，其中治疗降低选自由PD-1、TIM-3和LAG-3组成的组的至少一种T细胞耗竭标记物的表达。
8.如权利要求1所述的方法，其中治疗增加CD62L或CCR7的表达。
9.如权利要求1所述的方法，其中向所述受试者施用多个治疗周期。
10.如权利要求7所述的方法，其中间歇地施用所述酪氨酸激酶抑制剂。
【技术特征摘要】
1.一种用于预防和/或逆转受试者中的t细胞耗竭的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的酪氨酸激酶抑制剂。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述酪氨酸激酶抑制剂能够抑制tcr信号传导和/或car信号传导。
3.如权利要求1所述的方法，其中所述酪氨酸激酶抑制剂是lck抑制剂。
4.如权利要求1所述的方法，其中所述酪氨酸激酶抑制剂是达沙替尼或普纳替尼。
5.如权利要求1所述的方法，其中治疗增加所述受试者中t细胞对il...
【专利技术属性】
技术研发人员：瑞秋·琳恩，克里斯托·麦考尔，埃文·温伯，桑杰·马尔霍特拉，
申请(专利权)人：小利兰·斯坦福大学托管委员会，
类型：发明
国别省市：
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。