【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于生物医药，尤其是涉及一种wee1抑制剂azd1775在制备通过诱导铁死亡抑制肿瘤的药物中的应用。
技术介绍
1、恶性肿瘤是全球主要的死亡原因之一，而目前治疗晚期疾病的选择有限，因此迫切需要研发新的治疗策略，以改善患者的预后。近年来，wee1抑制剂已成为一种治疗各类晚期肿瘤的有效方法。wee1最初被鉴定为一个与有丝分裂相关的蛋白激酶，它控制细胞分裂和生长，通过抑制裂殖酵母中的cdc25和cdk1/cdc2来预防过早的有丝分裂进入。之后有研究报告了人类wee1磷酸化并失活cdk1/cdc2从而诱导细胞周期在g2阶段停滞，从而为基因组监视和dna损伤修复提供了时间。wee1还通过调节mus81-eme1核酸内切酶或cdk2活性来稳定停滞的复制叉。此外，wee1通过在酪氨酸37上磷酸化组蛋白h2b与dna复制协调组蛋白基因转录，从而维护了基因组完整性。与这些研究一致，wee1的过表达会导致一些癌症对化疗和放射治疗产生抵抗，并预示着不良的预后。wee1抑制剂是一类靶向wee1激酶的抗癌药物，用于破坏g2/m细胞周期检查点，使具有未修复dna损伤的细胞过早地进入有丝分裂，导致有丝分裂灾难和细胞死亡。在不同癌症的单药和联合治疗中，wee1抑制剂azd1775(也称为mk-1775或adavosertib)的临床试验显示出积极的治疗效果。其他几种wee1抑制剂，如pd0166285和wee1-in-5(也称为debio 0123)，也已被报道具有抗肿瘤活性，并在患有晚期实体肿瘤的患者中进行了临床试验(https://clinica
2、铁死亡是由铁依赖性磷脂过氧化引起的一种调节性细胞死亡方式，即磷脂过氧化物(ploohs)的积累导致膜完整性丧失，并伴随着致命的氧化损伤。胱氨酸/谷氨酸逆向转运蛋白系统(system xc–)-谷胱甘肽(gsh)-gpx4调节轴是对抗铁死亡的主要抗氧化防御系统。system xc–由slc7a11和slc3a2组成，其负责胱氨酸的摄取以合成gsh。gsh作为强效还原剂与gpx4协同作用，促进ploohs的还原，从而清除脂质ros，防止铁死亡。作为抗氧化途径中的关键组分，slc7a11的表达通过各种机制精细调控。例如，抗氧化途径转录因子nrf2激活slc7a11的表达，而肿瘤抑制基因p53以背景依赖的方式抑制slc7a11转录。虽然抑制systemxc–或slc7a11会阻断gsh的生物合成并诱导铁死亡，但值得注意的是，铁死亡细胞通常表达更高水平的slc7a11，这是一种支持细胞生存的适应性反应，而其潜在的分子机制尚不明确。
技术实现思路
1、基于现有技术中缺少高效且作用机制明确的通过诱导铁死亡抑制肿瘤的药物，本专利技术提供一种wee1抑制剂azd1775在制备通过诱导铁死亡抑制肿瘤的药物中的应用。
2、本专利技术的目的可以通过以下技术方案来实现：
3、本专利技术首先提供一种wee1抑制剂azd1775在制备通过诱导铁死亡抑制肿瘤的药物中的应用。
4、在本专利技术的一个实施方式中，wee1抑制剂azd1775在制备不依赖于p53而直接抑制胱氨酸的摄取促进铁死亡，进而抑制肿瘤的药物中的应用。
5、在本专利技术的一个实施方式中，wee1抑制剂azd1775在制备抑制system xc–活性诱导铁死亡，进而抑制肿瘤的药物中的应用。
6、在本专利技术的一个实施方式中，wee1抑制剂azd1775和slc7a11抑制剂联用在制备通过诱导铁死亡抑制肿瘤的药物中的应用。
7、azd1775减少了slc7a11基因启动子上的组蛋白h3甲基化(h3k9me3)的富集，促进nrf2介导的slc7a11转录。通过slc7a11抑制剂抑制slc7a11的表达，slc7a11表达的降低增强了azd1775诱导的铁死亡。
8、在本专利技术的一个实施方式中，slc7a11抑制剂选自sirna或核仁应激诱导剂actinomycin d。
9、在本专利技术的一个实施方式中，wee1抑制剂azd1775和actinomycin d联用在制备通过诱导铁死亡抑制肿瘤的药物中的应用。
10、所述actinomycin d用于通过p53-slc7a11轴增强azd1775诱导的铁死亡。
11、在本专利技术的一个实施方式中，所述肿瘤选自肺癌、结直肠癌、乳腺癌、卵巢癌。进一步选自肺癌。
12、在本专利技术的一个实施方式中，wee1抑制剂azd1775和actinomycin d联用在制备通过诱导铁死亡抑制携带野生型p53的肺癌细胞生长的药物中的应用。
13、本专利技术还提供一种抑制肿瘤的药物组合，由wee1抑制剂azd1775和actinomycin d组成。
14、与现有技术相比，本专利技术具有以下优点及有益效果：
15、本专利技术揭示了wee1抑制剂azd1775通过诱导铁死亡抑制肿瘤的新作用机制，即wee1抑制剂azd1775通过不依赖于p53的方式直接抑制胱氨酸的摄取，从而促进铁死亡。
16、在多种癌细胞系中，azd1775增加了slc7a11的表达，而slc7a11表达上调是肿瘤细胞的一种常见应激反应用以抵抗铁死亡。机制研究发现，azd1775减少了slc7a11基因启动子上的组蛋白h3甲基化(h3k9me3)的富集，促进nrf2介导的slc7a11转录。通过使用sirna或核仁应激诱导剂actinomycin d(act.d)(一种特异激活p53-slc7a11轴的核仁应激剂)抑制slc7a11，slc7a11表达的降低增强了azd1775诱导的铁死亡，这个现象依赖于p53。此外，本申请中还证明了azd1775和act.d能够协同作用，不仅在体外也在体内抑制了携带野生型p53的肺癌细胞的生长。综上所述，本申请揭示了wee1抑制剂在调控铁死亡中的新角色，本申请提供的方案能够为携带野生型p53的癌症的治疗提供新的联合治疗策略。
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1.一种WEE1抑制剂AZD1775在制备通过诱导铁死亡抑制肿瘤的药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，WEE1抑制剂AZD1775在制备不依赖于p53而直接抑制胱氨酸的摄取促进铁死亡，进而抑制肿瘤的药物中的应用。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，WEE1抑制剂AZD1775在制备抑制System xc–活性诱导铁死亡，进而抑制肿瘤的药物中的应用。
4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，WEE1抑制剂AZD1775和SLC7A11抑制剂联用在制备通过诱导铁死亡抑制肿瘤的药物中的应用。
5.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，SLC7A11抑制剂选自siRNA或核仁应激诱导剂Actinomycin D。
6.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，WEE1抑制剂AZD1775和Actinomycin D联用在制备通过诱导铁死亡抑制肿瘤的药物中的应用。
7.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述肿瘤选自肺癌、结直肠癌、乳腺癌、卵巢癌。
8.根据权利要求7所述的应用
9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，WEE1抑制剂AZD1775和Actinomycin D联用在制备通过诱导铁死亡抑制携带野生型p53的肺癌细胞生长的药物中的应用。
10.一种抑制肿瘤的药物组合，其特征在于，由WEE1抑制剂AZD1775和Actinomycin D组成。
...【技术特征摘要】
1.一种wee1抑制剂azd1775在制备通过诱导铁死亡抑制肿瘤的药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，wee1抑制剂azd1775在制备不依赖于p53而直接抑制胱氨酸的摄取促进铁死亡，进而抑制肿瘤的药物中的应用。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，wee1抑制剂azd1775在制备抑制system xc–活性诱导铁死亡，进而抑制肿瘤的药物中的应用。
4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，wee1抑制剂azd1775和slc7a11抑制剂联用在制备通过诱导铁死亡抑制肿瘤的药物中的应用。
5.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，slc7a11抑制剂选自sirna或核仁应激诱导剂a...
【专利技术属性】
技术研发人员：周祥，郝茜，韩涛，高博，熊晨，凌泓，
申请(专利权)人：复旦大学附属肿瘤医院，
类型：发明
国别省市：
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