【技术实现步骤摘要】
本公开涉及一种glp-1/gip受体共激动剂、包含其的药物组合物、及其用于治疗和/或预防代谢疾病或紊乱的用途和方法。
技术介绍
1、胰高血糖素样肽glp-1(glucagon-like peptide)是在食物刺激后由肠道分泌的一种多肽类激素，glp-1以葡萄糖依赖的方式刺激胰岛素分泌以及减少胰高血糖素分泌。glp-1受体广泛分布于全身多个器官或组织，除胰腺外还包括中枢神经系统、胃肠道、心血管系统、肝脏、脂肪组织、肌肉等。glp-1受体激动剂通过减慢胃排空、中枢性食欲抑制、减少食物摄入等多种机制发挥降糖作用。但是，天然的glp-1在体内易被二肽基肽酶降解而失去活性，在体内的半衰期只有1-2min，大大限制了其临床应用。
2、葡萄糖依赖性促胰岛素激素gip(gluocose-dependent insulinotropic)目前认为主要由十二指肠和空肠上段的肠内分泌k细胞分泌。与glp-1类似，gip可以刺激胰岛素分泌。gip受体gipr在机体分布广泛，在胰腺、胃、小肠、脂肪组织、心脏、脑组织中均有表达。此外，激活gip-gipr通路还能发挥减肥效应。但是，gip在体内的生物活性半衰期较短，在小鼠体内不到2min，在正常人和ii型糖尿病患者体内分别为7min和5min。
3、胰高血糖素(glucagon,gcg)是在胰脏的α细胞中生成的激素，在机体寒冷、饥饿等应激状态下作用于肝脏，将肝脏中的糖原进行分解而提高血糖。除了其升血糖作用，gcg在体内还具有促进脂解、脂肪氧化、发热等作用(参见diabetologi
4、药物研发人员开发了一系列glp-1受体激动剂和gip受体激动剂。glp-1受体激动剂和gip受体激动剂可发挥与天然glp-1和gip相同的生物学作用，还能避免被降解失去活性，从而延长作用时间。
5、然而，仍然需要替代的glp-1受体激动剂，特别是对glp-1受体和gip受体具有共激动性的共激动剂，尤其是对glp-1受体、gip受体和gcg受体具有共激动性的共激动剂。特别地，希望所述激动剂具有良好的降低血糖的疗效，尤其是同时具有降低血糖和减轻体重的疗效。还希望所述激动剂具有高的血浆稳定性，从而具有支持在人身上一周一次皮下注射给药的药代动力学特征。
技术实现思路
1、为了解决上述技术问题，专利技术人进行了深入研究，提出了本公开的技术方案。一方面，本公开提供了下式i的化合物或其药学上可接受的盐：
2、l1-l2-nh2 式i，
3、其中，
4、l1是gip(1-28)肽的肽类似物，所述l1是由28个氨基酸组成的肽，并且所述l1的氨基酸序列与seq id no:1具有至少64％的相同性，
5、l2是具有由seq id no:2组成的氨基酸序列的肽，并且
6、所述化合物具有glp-1受体激动剂活性、或gip受体激动剂活性、或者它们二者。
7、通过对gip(1-28)肽进行肽链改造，得到的式i的化合物出人意料地保持对glp-1受体的高活性，甚至具有对glp-1受体和gip受体的共激动性，提供降低血糖和减轻体重的疗效。
8、另一方面，本公开提供了下式ii的化合物或其药学上可接受的盐：
9、tyr1-x2-glu3-gly4-thr5-phe6-x7-ser8-asp9-tyr10-ser11-ile12-x13-leu14-asp15-x16-ile17-ala18-gln19-lys20-ala21-phe22-val23-gln24-trp25-leu26-ile27-ala28-gly29-gly30-pro31-ser32-ser33-gly34-ala35-pro36-pro37-pro38-ser39-nh2
10、式ii，
11、其中，x2、x7、x13和x16各自独立地选自天然氨基酸或非天然氨基酸残基。
12、通过对gip(1-28)肽进行肽链改造，式ii的化合物出人意料地保持对glp-1受体和gip受体的共激动性，提供降低血糖和减轻体重的疗效。同时，式ii的化合物具有长的半衰期，支持每周一次经皮下注射施用于人的药代动力学特征，优于每日一次皮下注射给药的已知药物，从而提高了患者的依从性。
13、此外，根据本公开的化合物对肠胃的不良刺激较轻并且可控，因此可以通过加大给药剂量来提高疗效。
14、另一方面，本公开提供了一种药物组合物，其包含：
15、根据本公开的化合物或其药学上可接受的盐，以及
16、药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
17、另一方面，本公开提供了根据本公开的药物组合物或者根据本公开的化合物或其药学上可接受的盐用于制备药物的用途，所述药物用于治疗和/或预防代谢疾病或紊乱。
18、再一方面，本公开提供了一种治疗和/或预防代谢疾病或紊乱的方法，其包括向有需要的个体施用有效量的根据本公开的药物组合物或者根据本公开的化合物或其药学上可接受的盐。
本文档来自技高网...【技术保护点】
1.下式I的化合物或其药学上可接受的盐：
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中与SEQ IDNO:1相比，L1包含选自A2(Aib)和A2(β-Ala)的取代。
3.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中与SEQ ID NO:1相比，L1包含选自I7T和I7K的取代。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中与SEQ IDNO:1相比，L1包含选自A13(Aib)和A13(α-meL)的取代。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中与SEQ IDNO:1相比，L1包含M14L取代。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中与SEQ IDNO:1相比，L1包含选自K16(ε-K)和K16A的取代。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中与SEQ IDNO:1相比，L1包含H18A取代。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐
9.根据权利要求1-8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中与SEQ IDNO:1相比，L1包含D21A取代。
10.根据权利要求1-9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中与SEQ IDNO:1相比，L1包含N24Q取代。
11.根据权利要求1-10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中与SEQ IDNO:1相比，L1包含L27I取代。
12.根据权利要求1-11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，在式I中，当第20位氨基酸为赖氨酸(Lys)时，经由直接键或经由接头将C12-C24脂肪族二酸缀合至所述赖氨酸(Lys)侧链的ε-氨基而进行化学修饰，所述接头选自(AEEA)2-(γ-Glu)a、AEEA-Ahx-(γ-Glu)a、(Ahx)2-(γ-Glu)a和(β-Ala)2-(γ-Glu)a，其中a为1至2；
13.根据权利要求1-12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，在式I中，任意两个氨基酸的α-碳原子可以经由直接键或者经由连接基连接成环，所述连接基选自含有2个至20个碳原子的烷基或烯基；
14.根据权利要求1-13中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，在式I中，当同时存在含有侧链羧基的天冬氨酸(Asp)或谷氨酸(Glu)，以及含有侧链氨基的赖氨酸(Lys)、精氨酸(Arg)或组氨酸(His)时，天冬氨酸(Asp)或谷氨酸(Glu)的侧链羧基与赖氨酸(Lys)、精氨酸(Arg)或组氨酸(His)的侧链氨基可以通过形成酰胺键而成环；
15.下式II的化合物或其药学上可接受的盐：
16.根据权利要求15所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，
17.根据权利要求15或16所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述化合物具有选自下式IV至下式X中的任一种的结构：
18.根据权利要求15-17中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，在式II中，经由直接键或经由接头将C12-C24脂肪族二酸缀合至第20位赖氨酸(Lys)侧链的ε-氨基而进行化学修饰，所述接头选自(AEEA)2-(γ-Glu)a、AEEA-Ahx-(γ-Glu)a、(Ahx)2-(γ-Glu)a和(β-Ala)2-(γ-Glu)a，其中a为1至2；
19.根据权利要求15-18中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，在式II中，任意两个氨基酸的α-碳原子可以经由直接键或者经由连接基连接成环，所述连接基选自含有2个至20个碳原子的烷基或烯基；
20.根据权利要求15-19中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，在式II至式X中的任一项中，当同时存在含有侧链羧基的天冬氨酸(Asp)或谷氨酸(Glu)以及含有侧链氨基的赖氨酸(Lys)、精氨酸(Arg)或组氨酸(His)时，天冬氨酸(Asp)或谷氨酸(Glu)的侧链羧基与赖氨酸(Lys)、精氨酸(Arg)或组氨酸(His)的侧链氨基可以通过形成酰胺键而成环；
21.药物组合物，其包含：
22.根据权利要求21所述的药物组合物或者根据权利要求1-20中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐用于制备药物的用途，所述药物用于治疗和/或预防代谢疾病或紊乱；
23.治疗和/或预防代谢疾病或紊乱的方法，其包括向有需要的个体施用有效量的根据...
【技术特征摘要】
1.下式i的化合物或其药学上可接受的盐：
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中与seq idno:1相比，l1包含选自a2(aib)和a2(β-ala)的取代。
3.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中与seq id no:1相比，l1包含选自i7t和i7k的取代。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中与seq idno:1相比，l1包含选自a13(aib)和a13(α-mel)的取代。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中与seq idno:1相比，l1包含m14l取代。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中与seq idno:1相比，l1包含选自k16(ε-k)和k16a的取代。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中与seq idno:1相比，l1包含h18a取代。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中与seq idno:1相比，l1包含q20k取代。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中与seq idno:1相比，l1包含d21a取代。
10.根据权利要求1-9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中与seq idno:1相比，l1包含n24q取代。
11.根据权利要求1-10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中与seq idno:1相比，l1包含l27i取代。
12.根据权利要求1-11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，在式i中，当第20位氨基酸为赖氨酸(lys)时，经由直接键或经由接头将c12-c24脂肪族二酸缀合至所述赖氨酸(lys)侧链的ε-氨基而进行化学修饰，所述接头选自(aeea)2-(γ-glu)a、aeea-ahx-(γ-glu)a、(ahx)2-(γ-glu)a和(β-ala)2-(γ-glu)a，其中a为1至2；
13.根据权利要求1-12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，在式i中，任意两个氨基酸的α-碳原子可以经由直接键或者经由连接基连接成环，所述连接基选自含有2个至20个碳原子的烷基或烯基；
14.根据权利要求1-13中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，在式i中，当同时存...
【专利技术属性】
技术研发人员：吕佩，田长麟，郑勇，吴文奎，王辉，
申请(专利权)人：苏州星洲生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。