【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及有机合成，尤其涉及一种奥司他韦酸甲酯的制备方法。
技术介绍
1、奥司他韦是一种神经氨酸酶抑制剂化合物，选择性极高，除了可用于流感病毒感染症、伴随感染症的支气管炎、肺炎、全身疼痛、发热重的疾病的治疗和预防。2001年奥司他韦胶囊在国内获批，商品名为达菲，规格为75mg，是最有效的抗甲型h1n1流感病毒和乙型流感病毒的药物之一。
2、奥司他韦化合物有三个手性中心，有7个相对的手性异构体。这些化合物性质相似，产生的杂质结构也相似，可能会对产品的质量与稳定性产生非常重要的影响。
3、cn108047077a公开了一种奥司他韦手性杂质的制备方法，该方法使用了叠氮化钠从背面进攻环氧物衍生物。cn106278928a公开了一种磷酸奥司他韦异构体杂质的合成方法，其最后一步使用了10％钯碳，雷尼镍，5％铂碳催化剂，通过氢解脱去氨基保护基并成磷酸盐，再通过纯化得到目标化合物。cn115490591a公开了一种新的磷酸奥司他韦中间体杂质化合物，可以作为磷酸奥司他韦基毒杂质标准品，可以有利于提高对磷酸奥司他韦原料药的质量控制。
4、上述方法公开了在奥司他韦的杂质合成中，利用环氧化合物作为核心的中间体原料。但是在合成中，会有极少部分的奥司他韦酸甲酯化合物交换而产生杂质，且极易难分，最终就可能影响奥司他韦的纯度问题。同时，奥司他韦酸甲酯也是神经氨酸酶抑制剂和抗病毒奥司他韦酸的前体形式。它可以通过羧酸酯酶1(ces1)转化为奥司他韦酸。所以奥司他韦酸甲酯的合成具有重要的意义，但是对于它的合成研究的非常少。p>
5、因此，奥司他韦酸甲酯的合成路线开发，对于奥司他韦的质量控制、分析测试具有重要意义。
技术实现思路
1、本专利技术要解决的技术问题在于现有技术中还没有制备奥司他韦酸甲酯的方法。
2、为了解决上述技术问题，本专利技术提供了一种奥司他韦酸甲酯的制备方法，所述制备方法为：式a所示化合物在溶剂中，在锌粉和氯化铵的存在下反应，反应结束后再加入磷酸乙醇溶液，得到所述奥司他韦酸甲酯，所述式a所示化合物与锌粉的摩尔比为1:4～6；
3、
4、优选地，所述式a化合物与氯化铵的摩尔比为1:4～6，例如可以是1:4、1:5、1:6等。
5、优选地，所述溶剂为乙醇和水的混合溶液。
6、优选地，所述反应温度为20～30℃，例如可以是20℃、24℃、28℃或30℃等。
7、优选地，所述反应时间为4～6h，例如可以是4h、5h、6h等。
8、优选地，所述磷酸乙醇溶液的质量浓度为83％～85％，例如可以是83％、84％或85％等。
9、在本专利技术中，设计路线以喹啉酸为起始原料经12步反应得到目标产物，用三甲基膦制备氮杂环丙烷时，对水分要求极高，在工业生产上难以控制，且三甲基膦是高度的易燃易爆物质，用lindlar和雷尼镍作催化剂加氢还原叠氮基制备磷酸奥司他韦游离碱需长时间反应，不仅生产周期长，生产过程中长时间通氢气也存在安全隐患；路线以莽草酸为起始原料的路线，先将其甲酯化，后通过一系列反应修饰结构，再将甲酯转化成乙酯，最后还原叠氮基得到奥司他韦，共16步反应，反应路线长，总收率低。此外，目前绝大多数方法采用三丁基膦或者三苯基膦还原叠氮基，所得产物杂质含量高。所以针对上述问题，本设计路线由商业化原料通过高收率的水解反应、一步法的酸性甲酯化反应，同时脱保护得到高收率转化的盐酸盐关键中间体，之后在由式a化合物还原，最终制备得到了奥司他韦酸甲酯，该步骤产率较高，通过锌粉还原的方式，反应条件温和，容易操作，降低安全隐患大的问题，避免了其他方式制备过程中产生的相关杂质难以分离的问题。
10、在本专利技术中，锌粉还原反应结束后，使用磷酸乙醇溶液，析晶得到粗品。一般在20～30℃下向还原反应的产物中加入磷酸乙醇溶液，析晶后进行抽滤干燥得到粗品，粗品再使用丙酮和水溶解，加入活性炭，过滤，进一步析晶干燥得到产物的纯品。
11、优选地，所述式a化合物由式b化合物与醋酸酐在碱的存在下，在溶剂中反应制备得到；
12、
13、该步骤反应，通过醋酸酐，将氨基形成酰胺键，同时保证了叠氮的存在，不会影响甲酯基团，为后续还原形成了基础。
14、优选地，所述式b化合物与醋酸酐的摩尔比为1:1～1.5，例如可以是1:1、1:1.1、1:1.2、1:1.3、1:1.4或1:1.5等。
15、优选地，所述碱为三乙胺。
16、优选地，所述溶剂为二氯甲烷和/或三氯甲烷。
17、优选地，所述反应的温度为-5℃～10℃，例如可以是-5℃、-2℃、0℃、3℃、5℃、8℃或10℃等。
18、优选地，所述反应的时间为0.5～2h，例如可以是0.5h、1h、1.5h或2h等。
19、优选地，所述式b化合物由式c化合物与叠氮基三甲基硅烷，在氯化铵、三乙胺的存在下，于溶剂中反应制备得到；
20、
21、该反应中，反应结束后使用乙酸乙酯萃取后干燥、去除溶剂即可得到产物。
22、优选地，所述式c化合物与叠氮基三甲基硅烷、氯化铵、三乙胺的摩尔比为1:1.5～2:1.5～2:0.4～0.6，例如可以是1:1.5:1.5:0.5、1:1.6:1.7:0.6等。
23、优选地，所述溶剂为n,n-二甲基甲酰胺；
24、优选地，所述反应温度为50～60℃，例如可以是50℃、55℃或60℃等。
25、优选地，所述反应时间为10～18h，例如可以是10h、12℃、15℃或18h等。
26、优选地，所述式c化合物由以下过程制备得到：式e化合物与氢氧化锂在溶剂中进行水解反应得到式d化合物，然后将式d化合物与氯化亚砜进行脱保护酯化反应，得到所述式c化合物；
27、
28、该反应过程通过还原以及进一步闭环，便于操作，直接就形成了手性闭环的三元环。
29、优选地，所述式e化合物与氢氧化锂的摩尔比为1:0.4～0.6，例如可以是1:0.4、1:0.5或1:0.6等。
30、优选地，所述水解反应中溶剂为体积比为10:1的甲醇和水的混合溶液。
31、优选地，所述水解反应的温度为40～60℃，例如可以是40℃、45℃、50℃、55℃或60℃等。
32、优选地，所述水解反应的时间为10～15h，例如可以是10h、11h、12h、13h、14h或15h等。
33、优选地，所述式d化合物与氯化亚砜的摩尔比为1:0.4～0.8，例如可以是1:0.4、1:0.5、1:0.6、1:0.7或1:0.8等。
34、优选地，所述脱保护酯化反应的溶剂为甲醇。
35、优选地，所述式e化合物的制备过程为：将式g化合物与三苯基甲胺在氯化镁的存在下，于甲苯中反应得到式f化合物，接着将式f化合物与甲磺酰氯在三乙胺盐酸盐的存在下，于甲苯中反应得到所述式e本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种奥司他韦酸甲酯的制备方法，其特征在于，所述制备方法为：式A所示化合物在溶剂中，在锌粉和氯化铵的存在下反应，反应结束后再加入磷酸乙醇溶液，得到所述奥司他韦酸甲酯，所述式A所示化合物与锌粉的摩尔比为1:4～6；
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述式A化合物与氯化铵的摩尔比为1:4～6；
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述式A化合物由式B化合物与醋酸酐在碱的存在下，在溶剂中反应制备得到；
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述式B化合物与醋酸酐的摩尔比为1:1～1.5；
5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述式B化合物由式C化合物与叠氮基三甲基硅烷，在氯化铵、三乙胺的存在下，于溶剂中反应制备得到；
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述式C化合物与叠氮基三甲基硅烷、氯化铵、三乙胺的摩尔比为1:1.5～2:1.5～2:0.4～0.6；
7.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述式C化合物由以下过程制备得到：式E化合物与氢氧化锂在溶
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述式E化合物与氢氧化锂的摩尔比为1:0.4～0.6；
9.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述式E化合物的制备过程为：将式G化合物与三苯基甲胺在氯化镁的存在下，于甲苯中反应得到式F化合物，接着将式F化合物与甲磺酰氯在三乙胺盐酸盐的存在下，于甲苯中反应得到所述式E化合物；
10.一种奥司他韦酸甲酯的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤：
...【技术特征摘要】
1.一种奥司他韦酸甲酯的制备方法，其特征在于，所述制备方法为：式a所示化合物在溶剂中，在锌粉和氯化铵的存在下反应，反应结束后再加入磷酸乙醇溶液，得到所述奥司他韦酸甲酯，所述式a所示化合物与锌粉的摩尔比为1:4～6；
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述式a化合物与氯化铵的摩尔比为1:4～6；
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述式a化合物由式b化合物与醋酸酐在碱的存在下，在溶剂中反应制备得到；
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述式b化合物与醋酸酐的摩尔比为1:1～1.5；
5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述式b化合物由式c化合物与叠氮基三甲基硅烷，在氯化铵、三乙胺的存在下，于溶剂中反应制备得到；
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征...
【专利技术属性】
技术研发人员：谢应波，张庆，张华，罗桂云，曹云，轩润禾，
申请(专利权)人：上海泰坦企业发展有限公司，
类型：发明
国别省市：
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