PPAR受体活化剂在化妆品和皮肤病学中的用途制造技术

本发明专利技术涉及至少一种ＰＰＡＲ类型受体活化剂在化妆组合物中的用途，或所述的受体活化剂用于制备药物组合物，所述的ＰＰＡＲ类型受体活化剂或所述的组合物用于调节皮脂腺的大小，特别是抑制产生皮脂。本发明专利技术特别涉及这样一些ＰＰＡＲ类型受体活化剂在制备用于治疗与过量产生皮脂相关病症的药物组合物中的用途，或在用于治疗油性皮肤和／或治疗有头皮屑趋势的头皮的药物组合物中的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】PPAR受体活化剂在化妆品和皮肤病学中的用途本专利技术涉及至少一种PPAR类型受体活化剂在化妆品组合物中的用途或所述的受体活化剂在制备药物组合物中的用途，所述的PPAR受体活化剂或所述的组合物用于调整皮脂腺的大小。特别地，所述的PPAR受体活化剂或所述的组合物用于通过这些皮脂腺抑制皮脂的产生。本专利技术还涉及所述的PPAR受体活化剂在制备药物组合物中的用途，这些药物组合物用于治疗与过量分泌皮脂相关的病理学，还涉及所述的活化剂作为消光剂或去屑剂在一些化妆品组合物中的用途。皮脂是皮脂腺细胞或脂腺细胞的全浆分泌物。脂腺细胞成熟的特征是分泌类脂物。人体皮脂主要由甘油三酯、蜡、角鲨烯、胆甾醇酯、脂肪酸和较少量的其他类脂物组成。许多因素可能影响皮脂分泌。这些皮脂腺通常与头发和体毛的毛囊相连，还与它们的官能相连，因此形成毛囊皮脂腺单位。它们遍布身体各处，尤其集中在脸部、前额和头皮。一些皮脂腺不与头发或体毛相连。无论皮脂腺来自哪种动物，但所有的皮脂腺都具有类似的结构。它们由唯一小叶或腺泡构成，或由通向发管的多个小叶集合构成。这些皮脂腺本身直接向皮肤表面敞开。这些脂腺细胞是特殊的上皮细胞，它们首先在未分化状态下增生，然后在基底细胞层和副基底细胞层中分化(Mednieks等人，《J.Invest.Dermatol.》，97：517-523，1991)。这种分化以带电荷的类脂物细胞进行，这些细胞成熟后未破裂，通过全浆分泌释放皮脂而结束分化。与皮脂分泌功能相关的失调会导致不美观：即油性皮肤的情况，其特征在于过分分泌和排泄皮脂。这样的皮肤会显得油腻发光，这些毛囊口会扩张或填充微少的角质刺状物，或甚至有黑头粉刺。油性皮肤经常与脱屑不足相关，还与厚皮肤颗粒相关。过剩的皮脂还可能支持细菌丛混乱生长，并导致黑头粉刺和/或痤疮病变，在头皮上还可能导致与决定产生头皮屑的马拉色氏霉菌存在相关的非正常脱屑。与皮脂分泌功能相关的失调也会导致皮肤病学的失调，特别是口-->周皮炎，与皮脂腺增生相关的症状，例如遗传性皮脂腺增生，与激素失调相关的皮脂过量分泌，例如内分泌源的雄激素过多分泌。现有技术描述了使用能够吸收皮脂的剂，或角质软化剂，例如α-或β-羟基酸，直接对产生皮脂起作用的活性剂。然而，仍需要找到一些化合物，它们有效防止过量分泌皮脂，同时避免产生不美观和病理学的后果。申请人意外地发现，与现有技术所描述的相反，使用PPAR(过氧化物酶体增生剂激活受体)活化剂具有减少皮脂腺大小，从而减少总体产生皮脂的结果。Arch Developments的专利申请WO 98/08089事实上证明了PPAR伽马激动剂，例如噻唑烷二酮类，它们刺激在包皮脂腺细胞培养物中产生皮脂，因此与本专利技术相反，提出使用这些受体的拮抗药，以便通过这些皮脂腺抑制产生皮脂。过氧化物酶体是近似于线粒体的小有机体，它们含有过氧化氢代谢特有的一系列酶(过氧化氢酶、尿酸氧化酶，D-氨基酸氧化酶)和脂肪酸β-氧化酶。过氧化物酶体增生剂主要是化学产物组，它们包含血脂过少(hypolipidaemiant)剂，例如降固醇酸酯、除草剂和工业塑料，例如邻苯二甲酸酯。这些过氧化物酶体增生剂使称之PPARs的受体激活，它们是类固醇核受体总科的一部分。这些受体可以被过氧化物酶体增生剂激活，它们还可以被天然脂肪酸激活，从而它们可以刺激在过氧化物酶体和线粒体β-氧化时涉及的酶或脂肪酸P450-4A6β-羟化酶的编码基因表达。这些PPARs受体通过类维生素AX受体(称之RXRs)与DNA序列元素连接起来(称之过氧化物酶体增生剂响应元素(PPREs)，呈杂二聚体形式)激活了这种转录。鉴定并描述了人的PPARs受体的三种亚型：PPAR阿尔法(α)、PPAR伽马(γ)和PPAR德尔塔(δ)(或NUC1)。因此，本专利技术的一个目的是至少一种PPAR型受体活化剂在化妆组合物中的用途，或所述的受体活化剂在制备药物组合物中的用途，所述的PPARs受体活化剂或所述的组合物用于调节皮脂腺的大小。特别地，所述的PPARs受体活化剂或所述的组合物用于抑制皮脂分泌。-->本专利技术的这些化妆或药物组合物含有在生理学上可接受的介质。术语“在生理学上可接受的介质”应该理解是与皮肤相容的介质，并且任选地与表皮(睫毛、指甲、头发)和/或粘膜相容的介质。本专利技术的“PPARs受体”尤其应该理解是亚型PPAR-α、PPAR-δ、PPAR-γ。本专利技术的化合物具有PPARs类型受体的激活性质。通过转移激活试验(test de transactivation)，采用解离常数Kdapp(表观)测量PPAR受体的这种激活活性。根据本专利技术，PPAR类型受体活化剂尤其应该理解是与PPAR受体连接的任何激动剂化合物，对于亚型PPARα、γ或δ的至少之一，在例如实施例1所描述的转移活化试验中，它的解离常数Kdapp小于或等于1μM。对于亚型PPARα、γ或δ的至少之一，本专利技术的这些优选化合物的解离常数Kdapp小于或等于500nM，有利地小于或等于100nM。更优选地，应使用PPAR活化剂，对于至少亚型PPAR-γ，它的解离常数Kdapp小于或等于500nM，有利地小于或等于100nM。作为这样一种化合物实例，可列举下述化合物：1.5-{4-[2-(甲基吡啶-2-基氨基)-乙氧基]-苯甲基}-噻唑烷-2，4-二酮，它是α和γ亚型。8.2-(4-{2-[3-(2，4-二氟苯基)-1-庚基脲基]-乙基}苯基硫烷基)-2-甲基丙酸。更优选地，PPAR-γ型受体活化剂是特异性的，即它具有相对于PPAR-γ的Kdapp与相对于PPARα的Kdapp的比R低于或等于10-1。优选地，R低于或等于0.05，低于或等于0.02则更有利。作为PPAR-γ受体特异性活化剂实例，可以列举下述化合物：2.N-甲基-N-[4’-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-联苯-3-基甲基]-6-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)-萘-2-羧基酰胺(carboxylamide)，3.(S)-3-[3’-(3-庚基-1-甲基脲基)联苯-4-基]-2-[2-(1-苯基-甲酰氧基)苯基氨基]丙酸，4.N-甲基-N-[4’-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-联苯-3-基甲基]-6-丙氧基-萘-2-羧基酰胺，5.(S)-2-乙氧基-3-{3’-[(甲基辛酰基氨基)甲基]-联苯-4-基}丙酸，-->6.2-{3’-[({1-[6-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)-萘-2-基]甲酰氧基}甲基氨基)甲基]联苯-4-基氨基}-苯甲酸，7.(S)-3-{3’-[3-(4-二甲基氨基苯基)-1-甲基脲基]联苯-4-基}-2-[2-(1-苯基甲酰氧基)苯基氨基]丙酸，9.1-[4’-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-联苯-3-基]-3-庚基-1-甲基-脲，10.{3-[4-(3-环己基-1-苯乙基脲基)-苯基硫烷基]苯基}乙酸，11.{3-[4-(3-己基-1-苯乙基脲基)苯基硫烷基]苯基}乙酸，12.{3-[4-(1-丁基-3-环己基脲基)苯基硫烷基]苯基}乙酸，13.{3-[4-(3-苯甲基-1-丁基脲基)苯基硫烷基]苯基}乙酸，14.(S)-3-[3’-(3-庚基-1-甲基脲基)联苯-4-基]-2-[2-(1-苯甲酰氧本文档来自技高网...

【技术保护点】
至少一种ＰＰＡＲ类型受体活化剂在化妆组合物中的用途，或所述的受体活化剂在制备药物组合物中的用途，所述的ＰＰＡＲ类型受体活化剂或所述的组合物用于调节皮脂腺的大小。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】FR 2003-12-1 03140821、至少一种PPAR类型受体活化剂在化妆组合物中的用途，或所述的受体活化剂在制备药物组合物中的用途，所述的PPAR类型受体活化剂或所述的组合物用于调节皮脂腺的大小。2、根据权利要求1所述的至少一种PPAR类型受体活化剂的用途，其特征在于所述的PPAR类型受体活化剂或所述的组合物通过皮脂腺用于抑制皮脂的产生。3、根据权利要求1或2中任一项权利要求所述的至少一种PPAR类型受体活化剂的用途，其特征在于对于亚型PPARα、γ或δ的至少之一，PPAR类型受体活化剂的解离常数Kdapp小于或等于500nM，有利地小于或等于100nM。4、根据权利要求1-3中任一项权利要求所述的至少一种PPAR类型受体活化剂的用途，其特征在于对于至少亚型PPAR-γ，PPAR活化剂的解离常数Kdapp小于或等于500nM，有利地小于或等于100nM。5、根据权利要求4所述的至少一种PPAR类型受体活化剂的用途，其特征在于PPAR-γ类型受体活化剂是特异性的。6、根据权利要求1-5中任一项权利要求所述的至少一种PPAR类型受体活化剂的用途，其特征在于该组合物包装...

【专利技术属性】
技术研发人员：A若马尔，M里维耶，
申请(专利权)人：盖尔德马研究及发展公司，
类型：发明
国别省市：FR[法国]