【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于生物医药，特别涉及一种和厚朴酚碳酸酯衍生物及其制备方法和应用。
技术介绍
1、和厚朴酚(honokiol)，化学式为c18h18o2，化学名为3',5-二-2-丙烯基-1,1'-联苯-2,4'-二酚，具有明显的、持久的中枢性肌肉松弛，中枢神经抑制作用，抗炎，抗菌，抗病原微生物，抗溃疡，抗氧化，抗衰老，抗肿瘤，降低胆固醇等药理作用，用于治疗急性肠炎.细菌性或阿米巴痢疾.慢性胃炎等。临床上主要用作消除胸腹满闷、镇静中枢神经、运动员肌肉松弛、抗真菌、抗溃疡等药。根据现有报道和厚朴酚新的医药用途还可拓展到精神类疾病。但和厚朴酚因其生物利用度低，药物研发时为了提高其临床疗效，需要制备成复杂的特殊制剂，对制剂工艺要求高；同时和厚朴酚半衰期短，临床给药次数频繁，限制了其医药应用范围。
2、前药(prodrug)是指一类在体外无活性或活性较小，在体内经一个或多个步骤的酶和/或化学种类的生物转化，释放出活性物质而产生药理作用的化合物，又称为生物可逆性药物。前药是一种很有用的药物设计方法，广泛应用于多种药物分子的设计中。许多药物以前药的形式给予，与潜在的活性组分相比，所述前药表现出改善的生物利用度，例如改善的物理化学性质，更具体地说是溶解度、主动或被动吸收性质或组织特异性分布。通常通过前药残基改善潜在活性组分的性质，且为了达到最佳的作用曲线，根据活性组份的性质、适应症、作用靶点与给药途径等特点，设计合理的前药残基以及理想的释放机制是十分必要的。现有技术已报道采用和厚朴酚前药提高和厚朴酚的半衰期，比如邸静发表的文献《白藜芦醇
3、，hk-葵酸酯前药：，其中hk-葵酸酯前药纳米粒转化出的hk（和厚朴酚）半衰期为2.97h，相对hk纳米粒中hk的半衰期（2.18h）有所提高，但提高程度有限，亟需开发新的和厚朴酚前药，以提高和厚朴酚生物利用度及半衰期。
技术实现思路
1、本专利技术的目的在于提供一种高生物利用度、长半衰期的和厚朴酚碳酸酯衍生物及其制备方法和应用。
2、本专利技术提供一种如式（ⅰ）所示的化合物：
3、，
4、式中，r1和r2各自独立地选自c4烷基、c5烷基或c6烷基。
5、优选地，所述r1和r2各自独立地选自正丁基、正戊基或正己基。
6、更优选地，所述化合物为：
7、、或。
8、本专利技术还提供一种上述化合物的制备方法，包括：
9、将和厚朴酚与氯甲酸酯在碱条件下反应制备式（ⅰ）化合物。
10、优选地，所述氯甲酸酯包括氯甲酸正丁酯、氯甲酸正戊酯或氯甲酸正己酯，更优选氯甲酸正丁酯。
11、优选地，所述和厚朴酚、氯甲酸酯和碱的摩尔比为1:(2.5～3.0):(3.0～3.5)，更优选1:2.5:3.0。
12、优选地，所述反应的溶剂包括n,n-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二氧六环中的一种或两种以上，更优选n,n-二甲基甲酰胺。
13、优选地，所述碱包括碳酸钾、三乙胺、叔丁醇钠中的一种或两种以上，更优选碳酸钾。
14、优选地，所述反应温度为40℃~70℃，更优选50℃~60℃，反应时间为5h~11h，更优选5~8h。
15、本专利技术还提供一种上述式（ⅰ）化合物在制备治疗肿瘤药物中的用途。
16、所述肿瘤包括但不限于肺癌、乳腺癌、脑部原发性肿瘤、转移性肿瘤、颅内脓肿、脑膜瘤、黑色素瘤、结肠癌、腺癌、肝癌或脑胶质瘤。
17、本专利技术若无特殊说明，生物利用度是指绝对生物利用度。
18、本专利技术的有益效果如下：
19、本专利技术和厚朴酚碳酸酯衍生物作为和厚朴酚的前药不仅显著提高了生物利用度，还显著延长半衰期，在血浆中有较好的稳定性，释放出的和厚朴酚更有利于在疾病部位积累和渗透，药物综合性能优异，为和厚朴酚药物提供了新的更优的选择。
20、和厚朴酚碳酸酯衍生物制备方法简单，收率和纯度高，适于工业化生产。
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1.一种如式（Ⅰ）所示的化合物：
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述R1和R2各自独立地选自正丁基、正戊基或正己基。
3.根据权利要求2所述的化合物，其特征在于，所述化合物为：
4.一种如权利要求1~3任一项所述化合物的制备方法，其特征在于，包括：
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述氯甲酸酯包括氯甲酸正丁酯、氯甲酸正戊酯或氯甲酸正己酯。
6.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述和厚朴酚、氯甲酸酯和碱的摩尔比为1:2.5～3.0:3.0～3.5。
7.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述反应的溶剂包括N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二氧六环中的一种或两种以上。
8.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述碱包括碳酸钾、三乙胺、叔丁醇钠中的一种或两种以上。
9.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述反应温度为40℃~70℃，反应时间为5h~11h。
10.一种如权利要求1~3任一项所述式（Ⅰ）化合
...【技术特征摘要】
1.一种如式（ⅰ）所示的化合物：
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述r1和r2各自独立地选自正丁基、正戊基或正己基。
3.根据权利要求2所述的化合物，其特征在于，所述化合物为：
4.一种如权利要求1~3任一项所述化合物的制备方法，其特征在于，包括：
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述氯甲酸酯包括氯甲酸正丁酯、氯甲酸正戊酯或氯甲酸正己酯。
6.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述和厚朴酚、氯甲酸酯和碱的摩尔比为...
【专利技术属性】
技术研发人员：陈逢春，葛建华，夏兵兵，付杰，冯亚坤，
申请(专利权)人：成都金瑞基业生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
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