【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及与溶血磷脂酸受体1(“lpar1”)结合的多肽以及包含这些多肽的构建体和组合物。本专利技术还涉及编码此类多肽的核酸、用于制备此类多肽的方法、包含编码此类多肽的核酸的载体、表达或能够表达此类多肽的宿主细胞以及此类多肽、组合物或构建体的用途。
技术介绍
1、lpar1涉及在疾病如炎性和/或纤维化疾病中重要的几个生物轴。先前领先于lpar1(bms-986020)的小分子药物由于药物选择性差而在ii期临床试验中失败。因此，需要新的lpar1抑制剂。
技术实现思路
1、根据本专利技术的第一方面，提供了一种与溶血磷脂酸受体1(lpar1或lpa1)结合的多肽。合适地，多肽是抗体或其片段，并且更合适地，多肽与活细胞的表面上的功能活性lpar1结合。
2、这是本领域的显著进步。据作者所知，本领域中没有公开与活细胞的表面上的功能活性lpar1结合的多肽，特别是与活细胞的表面上的功能活性lpar1结合的抑制剂多肽。令人惊奇的是，本专利技术人已经能够产生此类多肽。
3、还提供了一种与lpar1结合的多肽(诸如抗体或其片段)，其中该多肽包含hcdr1、hcdr2、hcdr3、lcdr1、lcdr2和lcdr3，其中hcdr1包含与seq id no:1、7或107具有至少80％同一性的序列或由其组成，hcdr2包含与seq id no:2、8至11、100或108具有至少80％同一性的序列或由其组成，hcdr3包含与seq id no:3、12至15、101或109
4、还提供了一种与lpar1结合的多肽(诸如抗体或其片段)，该多肽包含hcdr1、hcdr2、hcdr3、lcdr1、lcdr2和lcdr3，其中hcdr1包含与seq id no:1具有至少80％同一性的序列或由其组成，hcdr2包含与seq id no:2具有至少80％同一性的序列或由其组成，hcdr3包含与seq id no:3具有至少80％同一性的序列或由其组成，lcdr1包含与seq id no:4具有至少80％同一性的序列或由其组成，lcdr2包含与seq id no:5具有至少80％同一性的序列或由其组成，并且lcdr3包含与seq id no:6具有至少80％同一性的序列或由其组成。
5、还提供了一种与lpar1结合的多肽(诸如抗体或其片段)，该多肽包含hcdr1、hcdr2、hcdr3、lcdr1、lcdr2和lcdr3，其中hcdr1包含与seq id no:1具有至少80％同一性的序列或由其组成，hcdr2包含与seq id no:2具有至少80％同一性的序列或由其组成，hcdr3包含与seq id no:15具有至少80％同一性的序列或由其组成，lcdr1包含与seq id no:4具有至少80％同一性的序列或由其组成，lcdr2包含与seq id no:5具有至少80％同一性的序列或由其组成，并且lcdr3包含与seq id no:6具有至少80％同一性的序列或由其组成。
6、还提供了一种与lpar1结合的多肽(诸如抗体或其片段)，该多肽包含hcdr1、hcdr2、hcdr3、lcdr1、lcdr2和lcdr3，其中hcdr1包含与seq id no:1具有至少80％同一性的序列或由其组成，hcdr2包含与seq id no:2具有至少80％同一性的序列或由其组成，hcdr3包含与seq id no:3具有至少80％同一性的序列或由其组成，lcdr1包含与seq id no:4具有至少80％同一性的序列或由其组成，lcdr2包含与seq id no:98具有至少80％同一性的序列或由其组成，并且lcdr3包含与seq id no:6具有至少80％同一性的序列或由其组成。
7、还提供了一种与lpar1结合的多肽(诸如抗体或其片段)，该多肽包含hcdr1、hcdr2、hcdr3、lcdr1、lcdr2和lcdr3，其中hcdr1包含与seq id no:1具有至少80％同一性的序列或由其组成，hcdr2包含与seq id no:100具有至少80％同一性的序列或由其组成，hcdr3包含与seq id no:101具有至少80％同一性的序列或由其组成，lcdr1包含与seq idno:4具有至少80％同一性的序列或由其组成，lcdr2包含与seq id no:98具有至少80％同一性的序列或由其组成，并且lcdr3包含与seq id no:6具有至少80％同一性的序列或由其组成。
8、还提供了一种与lpar1结合的多肽(诸如抗体或其片段)，该多肽包含hcdr1、hcdr2、hcdr3、lcdr1、lcdr2和lcdr3，其中hcdr1包含与seq id no:1具有至少80％同一性的序列或由其组成，hcdr2包含与seq id no:100具有至少80％同一性的序列或由其组成，hcdr3包含与seq id no:101具有至少80％同一性的序列或由其组成，lcdr1包含与seq idno:103具有至少80％同一性的序列或由其组成，lcdr2包含与seq id no:98具有至少80％同一性的序列或由其组成，并且lcdr3包含与seq id no:6具有至少80％同一性的序列或由其组成。
9、还提供了一种与lpar1结合的多肽(诸如抗体或其片段)，该多肽包含vh区和vl区，该vh区包含与seq id no:36、37或seq id no:102具有至少80％同一性的序列或由该序列组成，该vl区包含与seq id no:38、99或104具有至少80％同一性的序列或由该序列组成。
10、还提供了一种与lpar1结合的多肽(诸如抗体)，该多肽包含重链和轻链或由其组成，该重链包含seq id no:58、seq id no:60或seq id no:1220或由其组成，该轻链包含seq id no:59、seq id no:61、seq id no:1219或seq id no:1221或由该序列组成。
11、还提供了包含本专利技术的多肽的构建体。
12、还提供了包含本专利技术的多肽或构建体的组合物。
13、还提供了包含本专利技术的多肽或构建体以及药学上可接受的稀释剂或载剂的药物组合物。
14、还提供了用作药物的本专利技术的多肽、构建体或组合物。
15、还提供了用于治疗炎性疾病和/或纤维化疾病的本专利技术的多肽、构建体或组合物。
16、还提供了用于治疗选自由慢性肾病、肾纤维化、腹膜纤维化、肝纤维化、肺纤维化、皮肤纤维化、全身性硬化症和骨关节炎组成的列表的疾病的本专利技术的多本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种与LPAR1结合的多肽，其中所述多肽是LPAR1的抑制剂。
2.根据权利要求1所述的多肽，其中所述多肽与功能活性LPAR1结合。
3.根据权利要求1或2所述的多肽，其中所述LPAR1位于细胞的表面上。
4.根据权利要求3所述的多肽，其中所述细胞是活细胞。
5.根据权利要求1至4所述的多肽，其中所述多肽是LPAR1的变构抑制剂。
6.根据权利要求1至5所述的多肽，其中所述多肽是LPAR1的反向激动剂。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的多肽，其中所述多肽在与LPAR1结合时使LPAR1的活性降低至少50％。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的多肽，其中所述多肽以小于150nM的KD与LPAR1结合。
9.根据权利要求8所述的多肽，其中所述多肽以小于10nM的KD与LPAR1结合。
10.根据权利要求8或权利要求9所述的多肽，其中所述KD是使用动力学排阻测定测量的。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的多肽，其中所述多肽与人LPAR1的构象表位结合，
12.根据权利要求11所述的多肽，其中所述多肽与包含全长LPAR1(SEQ ID NO:62)的残基36和193的LPAR1的表位结合。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的多肽，其中所述多肽包含三个重链CDR(HCDR1-3)和三个轻链CDR(LCDR1-3)，其中所述多肽包含：
14.根据权利要求13所述的多肽，其中所述多肽包含：
15.根据权利要求14所述的多肽，其中所述多肽包含：
16.根据权利要求13或权利要求14所述的多肽，其中所述多肽包含：
17.根据权利要求16所述的多肽，其中所述多肽包含：
18.根据权利要求16所述的多肽，其中所述多肽包含：
19.根据权利要求1至12中任一项所述的多肽，其中所述多肽包含三个重链CDR(HCDR1-HCDR3)和三个轻链CDR(LCDR1-LCDR3)
20.根据权利要求19所述的多肽，其中X21和/或X23不存在。
21.根据权利要求1至20中任一项所述的多肽，其中所述多肽包含四个重链框架区(HFR1-HFR4)和四个轻链框架区(LFR1-LFR4)，其中所述多肽包含：
22.根据权利要求21所述的多肽，其中所述多肽包含：
23.根据权利要求1至22中任一项所述的多肽，其中所述多肽包含VH区和VL区，其中所述多肽包含
24.根据权利要求23所述的多肽，其中所述多肽包含
25.根据权利要求1至24中任一项所述的多肽，其中所述多肽包含VH和VL区，并且所述VH和VL区通过接头诸如多肽接头接合。
26.根据权利要求1至25中任一项所述的多肽，其中所述多肽是抗体或其片段。
27.根据权利要求26所述的多肽，其中所述抗体或其片段选自由scFv、Fab、Fab'、F(ab')2、Fv、可变结构域(例如VH或VL)、双价抗体、微抗体或全长抗体组成的列表。
28.根据权利要求26或27所述的多肽，其中所述抗体的Fc区已经突变以降低效应子功能、延长半衰期、改变ADCC或改善铰链稳定性。
29.一种构建体，所述构建体包含根据权利要求1至28中任一项所述的多肽。
30.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1至29中任一项所述的多肽或构建体以及药学上可接受的稀释剂或载剂。
31.根据权利要求1至30中任一项所述的多肽、构建体或组合物，所述多肽、所述构建体或所述组合物用作药物。
32.根据权利要求1至30中任一项所述的多肽、构建体或组合物，所述多肽、所述构建体或所述组合物用于治疗慢性肾病、肾纤维化、腹膜纤维化、肝纤维化、肺纤维化(例如特发性肺纤维化)、皮肤纤维化、全身性硬化症、骨关节炎、NASH、类风湿性关节炎、神经性疼痛或癌症。
33.一种多核苷酸序列，所述多核苷酸序列编码根据权利要求1至29中任一项所述的多肽或构建体。
34.一种表达载体，所述表达载体包含根据权利要求33所述的多核苷酸序列。
35.一种细胞，所述细胞包含根据权利要求33所述的多核苷酸序列或根据权利要求34所述的表达载体。
...【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种与lpar1结合的多肽，其中所述多肽是lpar1的抑制剂。
2.根据权利要求1所述的多肽，其中所述多肽与功能活性lpar1结合。
3.根据权利要求1或2所述的多肽，其中所述lpar1位于细胞的表面上。
4.根据权利要求3所述的多肽，其中所述细胞是活细胞。
5.根据权利要求1至4所述的多肽，其中所述多肽是lpar1的变构抑制剂。
6.根据权利要求1至5所述的多肽，其中所述多肽是lpar1的反向激动剂。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的多肽，其中所述多肽在与lpar1结合时使lpar1的活性降低至少50％。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的多肽，其中所述多肽以小于150nm的kd与lpar1结合。
9.根据权利要求8所述的多肽，其中所述多肽以小于10nm的kd与lpar1结合。
10.根据权利要求8或权利要求9所述的多肽，其中所述kd是使用动力学排阻测定测量的。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的多肽，其中所述多肽与人lpar1的构象表位结合，所述构象表位包含位于n末端加帽螺旋内的一个或多个残基和位于细胞外结构域2内的一个或多个残基。
12.根据权利要求11所述的多肽，其中所述多肽与包含全长lpar1(seq id no:62)的残基36和193的lpar1的表位结合。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的多肽，其中所述多肽包含三个重链cdr(hcdr1-3)和三个轻链cdr(lcdr1-3)，其中所述多肽包含：
14.根据权利要求13所述的多肽，其中所述多肽包含：
15.根据权利要求14所述的多肽，其中所述多肽包含：
16.根据权利要求13或权利要求14所述的多肽，其中所述多肽包含：
17.根据权利要求16所述的多肽，其中所述多肽包含：
18.根据权利要求16所述的多肽，其中所述多肽包含：
19.根据权利要求1至12中任一项所述的多肽，其中所述多肽包含三个重链cdr(hcdr1-hcdr3)和三个轻链cdr(lcdr1-lcdr3)
20.根据权...
【专利技术属性】
技术研发人员：J·伊林沃思，D·卢埃林，M·英厄姆，M·斯图尔德，
申请(专利权)人：DJS抗体有限公司，
类型：发明
国别省市：
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