【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
技术介绍
1、80％的群体在他们生命中的某个时刻受到下背部疼痛的影响，其中几乎一半的病例归因于椎间盘(ivd)退变。ivd退变是由天然ivd细胞本身触发的，其中细胞因子和分解代谢酶的级联产生导致细胞外基质(ecm)的破坏和椎间盘生物力学的改变，导致ivd功能丧失，其与神经内向生长的诱导和神经营养因子的产生相结合被认为是导致背部疼痛的原因。然而，迄今为止，大多数治疗集中在短期疼痛控制、物理疗法和手术切除疝入组织，没有一种治疗是针对ivd退变的潜在病理生理学原因。基因疗法方法为治疗多种疾病提供了新的和令人兴奋的可能性。
技术实现思路
1、在敲除模型诱导的自发性椎间盘退变中，已知在椎间盘退变和il-1ra丧失过程中il-1充当多效性细胞因子。因此，对于通过阻断在ivd的细胞和组织中的il-1来治疗ivd的更有效、持续且有成本效益的方法存在明确且还未满足的医学需求。本公开文本描述了包含腺病毒递送和表达系统(fx201，humantakinogene hadenovec，在本文中也称为pcrx-201)的组合物；和使用所述组合物感染人椎间盘的细胞以增加il-1ra的产生和释放的方法，所述人椎间盘的细胞包括患有退变性椎间盘疾病(ddd)或与ddd相关的病症的受试者中的那些；以及治疗ddd或与ddd相关的病症的方法。
2、在一些实施方案中，本公开文本提供了一种用于治疗有需要的受试者的退变性椎间盘疾病(ddd)或与ddd相关的病症的药物组合物，所述药物组合物包含一定量的、任选地有效量
3、所述与ddd相关的病症可以是下背部疼痛、背部肌肉张力降低、背部柔韧性降低或血块或其组合。
4、包含所述启动子、编码所述il-1ra的所述核酸序列、所述左反向末端重复和所述右反向末端重复、所述腺病毒包装信号以及所述非病毒非编码填充核酸序列的所述基于腺病毒的生物递送和表达系统的核酸序列与seq id no:7的核酸序列至少99％同源或相同。
5、包含所述启动子、编码所述il-1ra的所述核酸序列、所述左反向末端重复和所述右反向末端重复、所述腺病毒包装信号以及所述非病毒非编码填充核酸序列的所述基于腺病毒的生物递送和表达系统的核酸序列与seq id no:7的核酸序列相同。
6、所述基于腺病毒的生物递送和表达系统的核酸序列中的所述il-1ra可以包含seqid no:4的核酸。
7、根据seq id no:4的核酸可以表达与seq id no:6至少95％同源或相同的氨基酸序列的人il-1ra蛋白。
8、在一些实施方案中，本文所公开的用于治疗ddd或与ddd相关的病症的药物组合物被配制用于将所述基于腺病毒的生物递送和表达系统直接递送至所述有需要的受试者的一个或多个椎间盘的细胞中。在一些实施方案中，本文所公开的药物组合物被配制用于将所述基于腺病毒的生物递送和表达系统递送至所述一个或多个椎间盘的软骨终板(cep)区域的细胞、高度组织化的纤维环(af)区域的细胞和中央凝胶状髓核(np)区域的细胞(髓核(np)细胞)或其组合中。所述有需要的受试者的一个或多个椎间盘是退变的椎间盘或非退变的椎间盘或两者。
9、在一些实施方案中，本公开文本还提供了一种用基于腺病毒的生物递送和表达系统感染患有退变性椎间盘疾病(ddd)的受试者的一个或多个椎间盘的细胞的方法，其中所述方法包括以下步骤：a)用包含一定量的、任选地有效量的本公开文本的基于腺病毒的生物递送和表达系统的药物组合物感染所述有需要的受试者的一个或多个椎间盘的细胞；以及b)在所述一个或多个椎间盘的细胞中表达il-1ra。
10、在一些实施方案中，所述方法进一步包括步骤c)在(b)中表达所述il-1ra之后，监测所述受试者的退变的椎间盘中ddd的治疗或进展。在一些实施方案中，所述方法进一步包括以下步骤：(d)如果(c)的监测显示所述受试者的椎间盘中的退变性椎间盘疾病未得到控制或治疗，则继续向(a)的所述一个或多个椎间盘的细胞施用相同有效量的所述基于腺病毒的生物递送和表达系统；或(e)如果(c)的监测显示所述受试者的椎间盘中的退变性椎间盘疾病已经进展，则进一步调整所述基于腺病毒的生物递送和表达系统的所述量，并且施用至(a)的所述椎间盘。
11、任何上述方面或本文另外公开的方面都可以与任何其他方面组合。
12、本公开文本的实施方案包括以下编号的实施方案：
13、1.一种用于治疗有需要的受试者的退变性椎间盘疾病(ddd)或与ddd相关的病症的药物组合物，所述药物组合物包含基于腺病毒的生物递送和表达系统，所述基于腺病毒的生物递送和表达系统包含编码白细胞介素-1受体拮抗剂(il-1ra)蛋白的核酸。
14、2.根据实施方案1所述的药物组合物，其中所述核酸进一步包含左反向末端重复和右反向末端重复、腺病毒包装信号以及非病毒非编码填充核酸序列。
15、3.根据实施方案1或2所述的药物组合物，其中所述核酸进一步包含位于编码所述il-1ra蛋白的核酸序列的阅读框的上游的炎症敏感性启动子，使得il-1ra基因的表达受所述炎症敏感性启动子调节，任选地其中所述炎症敏感性启动子选自可由以下诱导的启动子：nf-κb、白细胞介素6(il-6)、白细胞介素-1(il-1)、肿瘤坏死因子(tnf)、环氧合酶2(cox-2)、补体因子3(c3)、血清淀粉样蛋白a3(saa3)和巨噬细胞炎症蛋白-1a(mip-1a)或其杂合构建体。
16、4.根据实施方案1或3所述的药物组合物，其中所述核酸进一步包含位于编码所述il-1ra蛋白的核酸序列的阅读框的上游的nf-kb诱导型启动子，使得il-1ra基因的表达受所述nf-kb诱导型启动子调节。
17、5.根据实施方案1或4所述的药物组合物，其中所述核酸包含与seq id no:7的核酸序列为或为至少80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的核酸序列或由其组成。
18、6.根据实施方案1-5中任一项所述的药物组合物，其中所述与ddd相关的病症是下背部疼痛、背部肌肉张力降低、背部柔韧性降低、血块或其组合。
19、7.根据实施方案1-6中任一项本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种用于治疗有需要的受试者的退变性椎间盘疾病(DDD)或与DDD相关的病症的药物组合物，所述药物组合物包含基于腺病毒的生物递送和表达系统，所述基于腺病毒的生物递送和表达系统包含编码白细胞介素-1受体拮抗剂(IL-1Ra)蛋白的核酸。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述核酸进一步包含左反向末端重复和右反向末端重复、腺病毒包装信号以及非病毒非编码填充核酸序列。
3.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其中所述核酸进一步包含位于编码所述IL-1Ra蛋白的核酸序列的阅读框的上游的炎症敏感性启动子，使得IL-1Ra基因的表达受所述炎症敏感性启动子调节，任选地其中所述炎症敏感性启动子选自可由以下诱导的启动子：NF-κB、白细胞介素6(IL-6)、白细胞介素-1(IL-1)、肿瘤坏死因子(TNF)、环氧合酶2(COX-2)、补体因子3(C3)、血清淀粉样蛋白A3(SAA3)和巨噬细胞炎症蛋白-1a(MIP-1a)或其杂合构建体。
4.根据权利要求1或3所述的药物组合物，其中所述核酸进一步包含位于编码所述IL-1Ra蛋白的核酸序列的阅读框的上游的
5.根据权利要求1或4所述的药物组合物，其中所述核酸包含与SEQ ID NO:7的核酸序列为或为至少80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的核酸序列或由其组成。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的药物组合物，其中所述与DDD相关的病症是下背部疼痛、背部肌肉张力降低、背部柔韧性降低、血块或其组合。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的药物组合物，其中编码IL-1Ra的所述核酸的序列包含与SEQ ID NO:4的核酸为或为至少80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的核酸序列或由其组成。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的药物组合物，其中编码IL-1Ra的所述核酸的序列包含编码如下IL-1Ra蛋白的核酸序列或由其组成，所述IL-1Ra蛋白包含与SEQ ID NO:6的氨基酸序列为或为至少80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列或由其组成。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的药物组合物，其中所述IL-1Ra蛋白是人IL-1Ra。
10.根据权利要求1-9中任一项所述的药物组合物，其中所述基于腺病毒的生物递送和表达系统进一步包含编码除白细胞介素-1受体拮抗剂(IL-1Ra)蛋白之外的蛋白质的核酸，任选地其中所述另外的蛋白质是治疗性蛋白质。
11.根据权利要求1-10中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物被配制用于将所述基于腺病毒的生物递送和表达系统直接递送至所述有需要的受试者的一个或多个椎间盘的细胞中。
12.根据权利要求1-11中任一项所述的药物组合物，其中所述有需要的受试者的一个或多个椎间盘是退变的椎间盘或非退变的椎间盘或两者。
13.根据权利要求12所述的药物组合物，其中所述有需要的受试者的一个或多个椎间盘是退变的椎间盘。
14.根据权利要求1-13中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物被配制用于将所述基于腺病毒的生物递送和表达系统递送至所述一个或多个椎间盘的软骨终板(CEP)区域的细胞、高度组织化的纤维环(AF)区域的细胞和中央凝胶状髓核(NP)区域的细胞(髓核(NP)细胞)或其组合中。
15.根据权利要求14所述的药物组合物，其中所述药物组合物被配制用于将所述基于腺病毒的生物递送和表达系统递送至所述髓核(NP)细胞中。
16.根据权利要求14所述的药物组合物，其中所述细胞是髓核(NP)细胞。
17.根据权利要求1-16中任一项所述的药物组合物，其中只有用所述基于腺病毒的生物递送和表达系统感染的退变的椎间盘的细胞才产生IL-1Ra。
18.根据权利要求1-17中任一项所述的药物组合物，其中所述有需要的受试者的一个或多个椎间盘的细胞表达IL-1Ra持续至少2周、至少1个月、至少3个月、至少6个月或至少1年的时间段。
19.根据权利要求1-18中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物包含一定量的所述基于腺病毒的生物递送和表达系统，所述量的所述基于腺病毒的生物递送和表达系统在施用至受试者时有效治疗所述受试者的所述退变性椎间盘疾病(DDD)和/或所述与DDD相关的病症。
20.根据权利要求1-19中任一项所述的药物组合物，其中所述受试者未患...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种用于治疗有需要的受试者的退变性椎间盘疾病(ddd)或与ddd相关的病症的药物组合物，所述药物组合物包含基于腺病毒的生物递送和表达系统，所述基于腺病毒的生物递送和表达系统包含编码白细胞介素-1受体拮抗剂(il-1ra)蛋白的核酸。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述核酸进一步包含左反向末端重复和右反向末端重复、腺病毒包装信号以及非病毒非编码填充核酸序列。
3.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其中所述核酸进一步包含位于编码所述il-1ra蛋白的核酸序列的阅读框的上游的炎症敏感性启动子，使得il-1ra基因的表达受所述炎症敏感性启动子调节，任选地其中所述炎症敏感性启动子选自可由以下诱导的启动子：nf-κb、白细胞介素6(il-6)、白细胞介素-1(il-1)、肿瘤坏死因子(tnf)、环氧合酶2(cox-2)、补体因子3(c3)、血清淀粉样蛋白a3(saa3)和巨噬细胞炎症蛋白-1a(mip-1a)或其杂合构建体。
4.根据权利要求1或3所述的药物组合物，其中所述核酸进一步包含位于编码所述il-1ra蛋白的核酸序列的阅读框的上游的nf-kb诱导型启动子，使得il-1ra基因的表达受所述nf-kb诱导型启动子调节。
5.根据权利要求1或4所述的药物组合物，其中所述核酸包含与seq id no:7的核酸序列为或为至少80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的核酸序列或由其组成。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的药物组合物，其中所述与ddd相关的病症是下背部疼痛、背部肌肉张力降低、背部柔韧性降低、血块或其组合。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的药物组合物，其中编码il-1ra的所述核酸的序列包含与seq id no:4的核酸为或为至少80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的核酸序列或由其组成。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的药物组合物，其中编码il-1ra的所述核酸的序列包含编码如下il-1ra蛋白的核酸序列或由其组成，所述il-1ra蛋白包含与seq id no:6的氨基酸序列为或为至少80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列或由其组成。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的药物组合物，其中所述il-1ra蛋白是人il-1ra。
10.根据权利要求1-9中任一项所述的药物组合物，其中所述基于腺病毒的生物递送和表达系统进一步包含编码除白细胞介素-1受体拮抗剂(il-1ra)蛋白之外的蛋白质的核酸，任选地其中所述另外的蛋白质是治疗性蛋白质。
11.根据权利要求1-10中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物被配制用于将所述基于腺病毒的生物递送和表达系统直接递送至所述有需要的受试者的一个或多个椎间盘的细胞中。
12.根据权利要求1-11中任一项所述的药物组合物，其中所述有需要的受试者的一个或多个椎间盘是退变的椎间盘或非退变的椎间盘或两者。
13.根据权利要求12所述的药物组合物，其中所述有需要的受试者的一个或多个椎间盘是退变的椎间盘。
14.根据权利要求1-13中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物被配制用于将所述基于腺病毒的生物递送和表达系统递送至所述一个或多个椎间盘的软骨终板(cep)区域的细胞、高度组织化的纤维环(af)区域的细胞和中央凝胶状髓核(np)区域的细胞(髓核(np)细胞)或其组合中。
15.根据权利要求14所述的药物组合物，其中所述药物组合物被配制用于将所述基于腺病毒的生物递送和表达系统递送至所述髓核(np)细胞中。
16.根据权利要求14所述的药物组合物，其中所述细胞是髓核(np)细胞。
17.根据权利要求1-16中任一项所述的药物组合物，其中只有用所述基于腺病毒的生物递送和表达系统感染的退变的椎间盘的细胞才产生il-1ra。
18.根据权利要求1-17中任一项所述的药物组合物，其中所述有需要的受试者的一个或多个椎间盘的细胞表达il-1ra持续至少2周、至少1个月、至少3个月、至少6个月或至少1年的时间段。
19.根据权利要求1-18中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物包含一定量的所述基于腺病毒的生物递送和表达系统，所述量的所述基于腺病毒的生物递送和表达系统在施用至受试者时有效治疗所述受试者的所述退变性椎间盘疾病(ddd)和/或所述与ddd相关的病症。
20.根据权利要求1-19中任一项所述的药物组合物，其中所述受试者未患小关节综合征(fjs)。
21.根据权利要求1-19中任一项所述的药物组合物，其中所述受试者患有小关节综合征(fjs)。
22.一种在患有退变性椎间盘疾病(ddd)或与ddd相关的病症的受试者的一个或多个椎间盘的细胞中表达il-ira的方法，所述方法包括：
23.根据权利要求22所述的方法，其中所述基于腺病毒的生物递送和表达系统进一步包含编码除白细胞介素-1受体拮抗剂(il-1ra)蛋白之外的蛋白质的核酸，任选地其中所述另外的蛋白质是治疗性蛋白质，并且其中所述方法进一步包括在所述一个或多个椎间盘的细胞中表达所述另外的蛋白质。
24.根据权利要求22或23所述的方法，其中用所述基于腺病毒的生物递送和表达系统感染所述一个或多个椎间盘的细胞一次。
25.根据权利要求22或23所述的方法，其中用所述基于腺病毒的生物递送和表达系统感染所述一个或多个椎间盘的细胞两次或更多次。
26.根据权利要求25所述的方法，其中当用基于腺病毒的生物递送和表达系统感染所述一个或多个椎间盘的细胞两次或更多次时，每次感染包括不同基因组拷贝数的所述基于腺病毒的载体。
27.根据权利要求25所述的方法，其中当用基于腺病毒的生物递送和表达系统感染所述一个或多个椎间盘的细胞两次或更多次时，每次感染包括相同基因组拷贝数的所述基于腺病毒的载体。
28.根据权利要求25-27中任一项所述的方法，其中当用基于腺病毒的生物递送和表达系统感染所述一个或多个椎间盘的细胞两次或更多次时，每次感染在所述受试者的同一椎间盘中进行。
29.根据权利要求25-27中任一项所述的方法，其中当用基于腺病毒的生物递送和表达系统感染所述一个或多个椎间盘的细胞两次或更多次时，第二次感染和后续感染中的每一次在所述受试者的与进行前一次感染的椎间盘不同的椎间盘中进行。
30.根据权利要求22-29中任一项所述的方法，其中所述一个或多个椎间盘的细胞的所述感染包括将所述药物组合物注射至所述一个或多个椎间盘的软骨终板(cep)区域、高度组织化的纤...
【专利技术属性】
技术研发人员：R·K·森特，C·L·莱梅特尔，J·W·斯努格斯，
申请(专利权)人：帕西拉制药有限公司，
类型：发明
国别省市：
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