【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及天然药物及药物化学领域，具体涉及c14位磺酸基取代汉防己甲素衍生物的制备方法，以及所述汉防己甲素衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。
技术介绍
1、汉防己甲素，现又名粉防己碱，是从防己科植物粉防己的块根中所提出的双苄基异喹琳类生物碱，是中药粉防己的主要有效成分。现代药理研究表明汉防己甲素药理作用广泛，抗血小板聚集、抗菌、抗肿瘤、降压、抗炎、抗纤维化、调节免疫功能、抗心律失常等。近年来，汉防己甲素在抗肿瘤领域表现出巨大潜力，例如对人体肺癌细胞株及白血病细胞株均有不同程度的抑制活性；通过活化细胞凋亡相关蛋白以及阻滞肿瘤细胞的生长周期从而影响骨髓瘤干细胞的增殖与凋亡；抑制β-catenin的表达，从而诱导神经胶质瘤干细胞凋亡；汉防己甲素在分子水平的癌症化疗作用也有相关研究，主要包括其在不同癌症中对细胞增殖、细胞凋亡、血管生成、转移、自噬和多药耐药等，例如调节多种信号分子，如细胞周期激酶、ras通路、抑癌基因、自噬相关的蛋白质以及死亡受体等，除此之外，汉防己甲素在不同肿瘤中，通过调节p-glyco蛋白的表达水平从而表现出对耐药性的逆转。
2、磺酰胺和磺酸酯类药物是药物中重要的两类，有着广泛的生物活性。近年来，大量具有抗肿瘤活性的磺酰胺和磺酸酯类化合物被报道，此两类化合物具有增强抗肿瘤活性、提高水溶性、降低化合物毒性和增强化合物稳定性等功能。其中磺酰胺类化合物的作用机制表现出多样性，如干扰微管蛋白聚合、阻滞细胞周期正常进行、抑制碳酸酐酶、叶酸依赖性酶、甲硫氨酰氨肽酶和组蛋白去乙酰酶、抑制血管内皮细胞生长因子等。>
3、汉防己甲素作为一种具有广泛生物活性的药物，其在临床上有着极大的应用前景。但由于药物本身的水溶性差、生物利用度低、药物毒性等缺点，导致其使用被限制，因此，研发具有良好生物活性和药动学特性的新型汉防己甲素衍生物仍是当今市场所需。
技术实现思路
1、本专利技术的目的是为了解决汉防己甲素生物活性差的问题，而提供c14位磺酸基取代汉防己甲素衍生物及其制备方法和应用。
2、本专利技术的c14位磺酸基取代汉防己甲素衍生物，所述的14-位碳取代的汉防己甲素衍生物的通式为
3、x为nh或o，r为h、c1-c6烷基、c1-c6的烷氧基、c1-c6的巯基、芳基或芳杂基。
4、进一步地，所述的c1-c6烷基为-ch3、-ch2ch3或-ch2ch2ch3；c1-c6的烷氧基为-och3、-och2ch3或-och2ch2ch3；c1-c6的巯基为-ch2sh、-ch2ch2sh或-ch2ch2ch2sh；c1-c6的烷氧基为-och3、-och2ch3或-och2ch2ch3；c1-c6的巯基为-ch2sh、-ch2ch2sh或-ch2ch2ch2sh。
5、进一步地，所述芳基或芳杂基中的h原子被卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、卤素取代的烷基、卤素取代的烷氧基、羧基、c1-c6烷氧基、羟基取代的c1-c6烷基或巯基取代的c1-c6烷基取代。
6、进一步地，所述的卤素为f、cl或br；卤素取代的烷基为-ch2cl、-ch2ch2cl或-ch2ch2ch2cl；卤素取代的烷氧基为-och2cl、-och2ch2cl或-och2ch2ch2cl；c1-c6烷氧基为-och3、-och2ch3或-och2ch2ch3；羟基取代的c1-c6烷基为-ch2oh、-ch2ch2oh或-ch2ch2ch2oh；巯基取代的c1-c6烷基为-ch2sh、-ch2ch2sh或-ch2ch2ch2sh。
7、本专利技术的c14位磺酸基取代汉防己甲素衍生物制备方法，所述的c14位磺酸基取代汉防己甲素衍生物是按照如下方式制备得到的：
8、以汉防己甲素为先导化合物，在常温下进行c14位磺酸基取代，生成中间体14-磺酸汉防己甲素，再通过中间体14-磺酸基汉防己甲素与含有氨基或者羟基类的化合物反应，生成具有磺酰胺和磺酸酯类结构的新型汉防己甲素衍生物，即得所述的c14位磺酸基取代汉防己甲素衍生物。
9、进一步地，所述的中间体14-磺酸汉防己甲素制备方法如下：取汉防己甲素，加入二氯甲烷溶解，滴加浓硫酸，室温反应12h；反应结束后，减压浓缩，依次用二氯甲烷、浓度为0.1～0.3mol/l naoh水溶液以及饱和食盐水洗涤，然后无水na2so4干燥，过滤，减压浓缩，得到粗品；以二氯甲烷/甲醇/乙酸乙酯＝5:1:1体系过柱纯化，制备得到中间体14-磺酸汉防己甲素；所述的汉防己甲素与浓硫酸的摩尔比为1:5～15；汉防己甲素与二氯甲烷的质量体积比为40～60mg：1ml。
10、进一步地，汉防己甲素采用二氯甲烷溶解，冰浴下加入浓硫酸，使混合物升温至室温并搅拌12小时，tlc检测；减压浓缩，加入氢氧化钠水溶液调节ph至中性，二氯甲烷，饱和食盐水洗涤，无水na2so4干燥；将混合物倒入氢氧化钠水溶液中并用dcm萃取，重复3次；将合并的有机相用盐水洗涤并用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到粗品。
11、进一步地，所述的通过中间体14-磺酸基汉防己甲素与含有氨基或者羟基类的化合物反应，生成具有磺酰胺和磺酸酯类结构的新型汉防己甲素衍生物，即得所述的c14位磺酸基取代汉防己甲素衍生物是按照如下方式进行：
12、取中间体14-磺酸基汉防己甲素，加入氯化亚砜，在温度为70～90℃下反应4～7h；反应结束后，减压浓缩，加入二氯甲烷除去残留氯化亚砜；向反应体系中依次加入含氨基的化合物、吡啶、dmap和二氯甲烷，室温反应1～5h，反应后tlc检测；依次用二氯甲烷、盐酸水溶液和饱和食盐水洗涤，无水na2so4干燥，过滤，减压浓缩，得到粗品；以二氯甲烷/甲醇/乙酸乙酯＝5:1:3体系过柱纯化，制备得到所述的c14位磺酸基取代汉防己甲素衍生物；中间体14-磺酸基汉防己甲素与氯化亚砜的质量体积比为40～60mg：1ml。
13、进一步地，所述的中间体14-磺酸基汉防己甲素与氯化亚砜的摩尔比为1:3～7；中间体14-磺酸基汉防己甲素与氨基的化合物、吡啶、dmap的摩尔比为1:1～2:2～4:0.1～1。
14、本专利技术所述的c14位磺酸基取代汉防己甲素衍生物是在制备抗肿瘤药物中的应用。
15、本专利技术以汉防己甲素为先导化合物，在常温下进行14位磺酸基取代，生成中间体14-磺酸汉防己甲素，再通过中间体14-磺酸基汉防己甲素与含有氨基或者羟基类的化合物反应，生成具有磺酰胺和磺酸酯类结构的新型汉防己甲素衍生物，经mtt法测定，证明了新化合物的抗肿瘤活性优于汉防己甲素先导化合物，并提供了制备这两类新型衍生物的方法。
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1.C14位磺酸基取代汉防己甲素衍生物，其特征在于所述的14-位碳取代的汉防己甲素衍生物的通式为
2.根据权利要求1所述的C14位磺酸基取代汉防己甲素衍生物，其特征在于所述的C1-C6烷基为-CH3、-CH2CH3或-CH2CH2CH3；C1-C6的烷氧基为-OCH3、-OCH2CH3或-OCH2CH2CH3；C1-C6的巯基为-CH2SH、-CH2CH2SH或-CH2CH2CH2SH；C1-C6的烷氧基为-OCH3、-OCH2CH3或-OCH2CH2CH3；C1-C6的巯基为-CH2SH、-CH2CH2SH或-CH2CH2CH2SH。
3.根据权利要求1所述的C14位磺酸基取代汉防己甲素衍生物，其特征在于所述芳基或芳杂基中的H原子被卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、卤素取代的烷基、卤素取代的烷氧基、羧基、C1-C6烷氧基、羟基取代的C1-C6烷基或巯基取代的C1-C6烷基取代。
4.根据权利要求3所述的C14位磺酸基取代汉防己甲素衍生物，其特征在于所述的卤素为F、Cl或Br；卤素取代的烷基为-CH2Cl、-CH2CH2Cl或-CH2CH2CH2C
5.制备权利要求1所述的C14位磺酸基取代汉防己甲素衍生物的方法，其特征在于所述的C14位磺酸基取代汉防己甲素衍生物是按照如下方式制备得到的：
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于所述的中间体14-磺酸汉防己甲素制备方法如下：取汉防己甲素，加入二氯甲烷溶解，滴加浓硫酸，室温反应12h；反应结束后，减压浓缩，依次用二氯甲烷、浓度为0.1～0.3mol/L NaOH水溶液以及饱和食盐水洗涤，然后无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，得到粗品；以二氯甲烷/甲醇/乙酸乙酯＝5:1:1体系过柱纯化，制备得到中间体14-磺酸汉防己甲素；所述的汉防己甲素与浓硫酸的摩尔比为1:5～15；汉防己甲素与二氯甲烷的质量体积比为40～60mg：1mL。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于汉防己甲素采用二氯甲烷溶解，冰浴下加入浓硫酸，使混合物升温至室温并搅拌12小时，TLC检测；减压浓缩，加入氢氧化钠水溶液调节pH至中性，二氯甲烷，饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥；将混合物倒入氢氧化钠水溶液中并用DCM萃取，重复3次；将合并的有机相用盐水洗涤并用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到粗品。
8.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于所述的通过中间体14-磺酸基汉防己甲素与含有氨基或者羟基类的化合物反应，生成具有磺酰胺和磺酸酯类结构的新型汉防己甲素衍生物，即得所述的C14位磺酸基取代汉防己甲素衍生物是按照如下方式进行：
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于所述的中间体14-磺酸基汉防己甲素与氯化亚砜的摩尔比为1:3～7；中间体14-磺酸基汉防己甲素与氨基的化合物、吡啶、DMAP的摩尔比为1:1～2:2～4:0.1～1。
10.如权利要求1所述的C14位磺酸基取代汉防己甲素衍生物应用，其特征在于所述的C14位磺酸基取代汉防己甲素衍生物是在制备抗肿瘤药物中的应用。
...【技术特征摘要】
1.c14位磺酸基取代汉防己甲素衍生物，其特征在于所述的14-位碳取代的汉防己甲素衍生物的通式为
2.根据权利要求1所述的c14位磺酸基取代汉防己甲素衍生物，其特征在于所述的c1-c6烷基为-ch3、-ch2ch3或-ch2ch2ch3；c1-c6的烷氧基为-och3、-och2ch3或-och2ch2ch3；c1-c6的巯基为-ch2sh、-ch2ch2sh或-ch2ch2ch2sh；c1-c6的烷氧基为-och3、-och2ch3或-och2ch2ch3；c1-c6的巯基为-ch2sh、-ch2ch2sh或-ch2ch2ch2sh。
3.根据权利要求1所述的c14位磺酸基取代汉防己甲素衍生物，其特征在于所述芳基或芳杂基中的h原子被卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、卤素取代的烷基、卤素取代的烷氧基、羧基、c1-c6烷氧基、羟基取代的c1-c6烷基或巯基取代的c1-c6烷基取代。
4.根据权利要求3所述的c14位磺酸基取代汉防己甲素衍生物，其特征在于所述的卤素为f、cl或br；卤素取代的烷基为-ch2cl、-ch2ch2cl或-ch2ch2ch2cl；卤素取代的烷氧基为-och2cl、-och2ch2cl或-och2ch2ch2cl；c1-c6烷氧基为-och3、-och2ch3或-och2ch2ch3；羟基取代的c1-c6烷基为-ch2oh、-ch2ch2oh或-ch2ch2ch2oh；巯基取代的c1-c6烷基为-ch2sh、-ch2ch2sh或-ch2ch2ch2sh。
5.制备权利要求1所述的c14位磺酸基取代汉防己甲素衍生物的方法，其特征在于所述的c14位磺酸基取代汉防己甲素衍生物是按照如下方式制备得到的：
【专利技术属性】
技术研发人员：鲁军，任波，王茂林，凌杰，黎潇，葛贤，
申请(专利权)人：汕头大学医学院第一附属医院，
类型：发明
国别省市：
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