【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及药物化学领域，特别涉及一种苯并噻唑嘧啶胺类dyrk2抑制剂及其制备方法，以及其在制备治疗相关疾病的药物中的用途。
技术介绍
1、人体双特异性酪氨酸-磷酸化调控激酶dyrks是进化保守的激酶家族，以对其自身的酪氨酸残基和其他蛋白的丝氨酸/苏氨酸位点具有激酶活性为主要特点。dyrks属于丝氨酸/苏氨酸cmgc激酶家族，共有五个成员。双特异性酪氨酸磷酸化调节激酶2(dual-specificity tyrosine phosphorylation-regulated kinase 2，dyrk2)属于dyrk家族，既拥有酪氨酸激酶活性，也拥有丝氨酸/苏氨酸激酶活性，具有调控细胞增殖、凋亡和分化等多方面的功能。
2、双特异性酪氨酸磷酸化调节激酶(dyrks)与cdk、mapk家族激酶同属于cmgc激酶组，在人体中，dyrk家族激酶共有5种亚型。其中，dyrk2是26s蛋白激酶的重要调节因子，通过磷酸化26s蛋白酶体调节颗粒中rpt3亚基的thr25位点，进而增强蛋白酶体的活性。dyrk2被发现在肿瘤中表达水平显著升高，并在肿瘤的增殖、生长中发挥重要作用。目前，dyrk2小分子抑制剂在前列腺癌，三阴性乳腺癌和多发性骨髓瘤等癌症中发挥着明显的抗癌作用。近期，有课题组报道了dyrk2特异性小分子抑制，ldn192960(banerjee et al.,2019)，晶体结构解析和生化研究揭示了ldn192960选择性抑制dyrk2的分子机制；ldn192960能够通过抑制dyrk2的活性而降低蛋白酶体活性，从而缓解三阴
3、但是，现有技术中的dyrk2抑制剂活性仍然不够理想，亟需提供一种活性更好的dyrk2抑制剂。
技术实现思路
1、本专利技术的目的在于提供一种dyrk2小分子抑制剂、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐，包含dyrk2小分子抑制剂的药物组合物及其制备方法，以及其在制备治疗相关癌症或肿瘤疾病的药物中的用途。
2、本专利技术提供一种如式(p)所示的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐，
3、
4、其中，
5、所述x分别独立选自：o、nh、s(o)2、c(o)或-(ch2)n-，n为0或1或2；
6、所述a、b、c分别独立选自：c或n；
7、所述r1分别独立选自：氢、氘、卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、c2-c8烯基、c2-c8炔基、c1-c8烷基、卤代c1-c8烷基、c1-c8烷氧基、c3-c8环烷基、c6-c10芳基、c5-c10杂芳基、c4-c8杂环基或-nr4r5，其中，r4、r5分别独立选自：h、c1-c8烷基、c3-c8环烷基、c6-c10芳基、c5-c10杂芳基或c4-c8杂环基；
8、所述r2分别独立选自氢、氘、羟基、巯基、氰基、卤素、硝基、c3-c8环烷基、c1-c8烷基或c1-c8烷氧基；
9、所述r3分别独立选自氢、氘、c1-c8烷基、卤代c1-c8烷基、c1-c8烷氧基、c3-c8环烷基、-c(o)oc1-c8烷基、-c(o)c3-c8环烷基、c6-c10芳基、c3-c10杂芳基、c4-c8杂环基或-c(o)r6；
10、所述r6分别独立选自为c1-c8烷基、c1-c8烷氧基、c3-c8环烷基或c6-c10芳基。
11、优选的所述(p)所示的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐为如下式(p-i)或(p-ii)所示的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐：
12、
13、其中：
14、x分别独立选自：o、nh、s(o)2、c(o)或-(ch2)n-，n为0或1或2；
15、所述a、b、c分别独立选自：c或n；
16、所述r1分别独立选自：氢、氘、卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、c2-c8烯基、c2-c8炔基、c1-c8烷基、卤代c1-c8烷基、c1-c8烷氧基、c3-c8环烷基、c6-c10芳基、c3-c10杂芳基、c4-c8杂环基或-nr4r5，其中，r4、r5分别独立选自：h、c1-c8烷基、c3-c8环烷基、c6-c10芳基、c3-c10杂芳基或c4-c8杂环基；
17、所述r2分别独立选自氢、氘、羟基、巯基、氰基、卤素、硝基、c3-c8环烷基、c1-c8烷基或c1-c8烷氧基；
18、所述r3分别独立选自氢、氘、c1-c8烷基、卤代c1-c8烷基、c1-c8烷氧基、c3-c8环烷基、-c(o)oc1-c8烷基、-c(o)c3-c8环烷基、c6-c10芳基、c3-c10杂芳基、c4-c8杂环基或-c(o)r6；
19、所述r6分别独立选自为c1-c8烷基、c1-c8烷氧基、c3-c8环烷基或c6-c10芳基。
20、优选的，式(p-i)或(p-ii)所示的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐：
21、其中，
22、所述x分别独立选自c(o)或或-(ch2)n-，n为1；
23、所述a、b、c分别独立选自c或n；
24、所述r1分别独立选自氢、卤素、c1-c8烷基、羟基、-nr4r5，其中，r4、r5选自h、c1-c6烷基或c4-c8杂环基；
25、所述r2分别独立选自氢、卤素、羟基、c1-c6烷基或c1-c6烷氧基；
26、所述r3分别独立选自氢、c1-c6烷基、-c(o)oc1-c6烷基、-c(o)c3-c6环烷基、c6-c10芳基、或-c(o)r6；
27、所述r6分别独立选自为c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c3-c6环烷基或c6-c10芳基。
28、更优选的，式(p-i)或(p-ii)所示的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐：
29、其中：
30、所述x分别独立选自c(o)或-ch2-；
31、所述a、b、c分别独立选自c或n；
32、所述r1选自氢、甲基或-nr4r5，其中，r4、r5分别独立选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、环戊基或环己基；
33、所述r2分别独立选自氢、甲基、乙基、丙基、甲氧基、氟或异丙基；
34、所述r3分别独立选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、-c(o)oc1-c6烷基、苯基或-c(o)r6；
35、所述r6分别独立选自为甲基、乙基、甲氧基、乙氧基或环丙基。
36、最优选的：式(p-i)或(p-ii)所示的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐，选自以下结构的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐：
37、
38、
39、
40、
41、
42、
43、
44、
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【技术保护点】
1.一种如式(P)所示的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐，
2.根据权利要求1所述的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐，其特征在于：为式(P-I)或(P-II)所示的化合物：
3.根据权利要求2所述的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐，其特征在于，其中：
4.根据权利要求2所述的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐，其特征在于，其中：
5.根据权利要求1-4中任一项权利要求所述的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐，其特征在于，选自以下结构的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐：
6.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述药学上可接受的盐为式(P)化合物与盐酸、硫酸、磷酸，甲磺酸，乙酸、三氯乙酸、丙酸、丁酸、马来酸、对甲苯磺酸、苹果酸、丙二酸、肉桂酸、柠檬酸、富马酸、樟脑酸、二葡糖酸、天冬氨酸或酒石酸形成的盐。
7.一种权利要求1-6任一项所述的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐的制备方法
8.含有权利要求1～6任一项权利要求所述的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐的药物组合物。
9.权利要求1～6任一项权利要求所述的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐、或权利要求8所述的药物组合物在制备DYRK2靶点抑制剂药物中的应用。
10.权利要求1～6任一项权利要求所述的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐或或权利要求8所述的药物组合物在制备治疗癌症或肿瘤相关疾病药物中的应用,所述的癌症或肿瘤相关疾病为肺癌、白血病、乳腺癌、前列腺癌、多发性骨髓瘤、肝癌、胃癌、骨癌、脑癌、头颈癌、肠癌、胰腺癌﹑膀胱癌、睾丸癌﹑卵巢癌或子宫内膜癌。
...【技术特征摘要】
1.一种如式(p)所示的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐，
2.根据权利要求1所述的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐，其特征在于：为式(p-i)或(p-ii)所示的化合物：
3.根据权利要求2所述的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐，其特征在于，其中：
4.根据权利要求2所述的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐，其特征在于，其中：
5.根据权利要求1-4中任一项权利要求所述的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐，其特征在于，选自以下结构的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐：
6.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述药学上可接受的盐为式(p)化合物与盐酸、硫酸、磷酸，甲磺酸，乙酸、三氯乙酸、丙酸、丁酸、马来酸、对甲苯磺酸、苹果酸、丙二酸、肉桂酸、柠檬酸、富马酸...
【专利技术属性】
技术研发人员：杨鹏，肖易倍，袁凯，郝海平，夏菲，郑明明，陈玮娇，姬明慧，杨寰翱宇，庄绪捷，
申请(专利权)人：江苏天士力帝益药业有限公司，
类型：发明
国别省市：
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