用于静脉和脑内注射的两元溶液型制剂制造技术

本发明专利技术公开了一种用于静脉和脑内注射的二元溶液型制剂。该制剂的主要活性成分为替莫唑胺，其组成为二元体系，包括替莫唑胺无菌粉和溶解药物的溶剂。利用该溶剂的组合配伍可获得使用型替莫唑胺溶液剂。本发明专利技术的特点是①二元制剂在室温稳定两年以上；②配制使用的药液在室温至少稳定１０天，可以满足注射给药的使用要求；③溶剂无毒无刺激，配制药物可用于手术中脑内给药，立体定位瘤内注射局部化疗。

Two solution formulations for intravenous and intracerebral injections

The present invention discloses a two yuan solution type preparation for intravenous and intracerebral injection. The main active ingredient of this preparation is temozolomide, which is made up of two yuan system, including temozolomide, sterile powder and solvent for dissolving medicine. A type of temozolomide solution can be obtained by the combination and compatibility of the solvent. The characteristic of this invention is the preparation of two yuan in more than two years of preparation at room temperature; using liquid at room temperature for at least 10 days stable, can meet the requirements for the use of injection; the solvent non-toxic, preparation of drugs can be used for intraoperative medication, stereotactic intratumoral injection of local chemotherapy.

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种药物的溶液型制剂，具体地说是替莫唑胺(Temozolomide)和 溶解替莫唑胺的溶剂组成的供静脉和脑内局部应用的新制剂。 技术背景替莫唑胺(Temozolomide)化学名3， 4-二氢-3-甲基-4-氧代咪哇并[5， l-d]-l， 2， 3， 5-四嗪-8-酰胺，由Schering-Plough公司开发。1999年FDA批准其口服胶囊制 剂，用于治疗成人胶质细胞瘤和黑色素瘤，特别是多形性胶质母细胞瘤或间变性 星形细胞瘤的一线治疗。据欧美的临床统计表明，颅内原发恶性肿瘤的发病率为 21/10万，胶质瘤约占60%,其中高度恶性的胶质瘤占70%-85%，由于恶性的胶质 细胞瘤分化不全，且深入神经细胞深处，手术不可能全部切除，复发率100%。替 莫唑胺的出现是治疗恶性神经胶质瘤一大进展。目前替莫唑胺只有口服胶囊制剂， 虽然口服制剂使用方便，但口服药物影响吸收的因素较多，文献报道替莫唑胺口 服给药后吸收呈明显的个体差异，其生物利用度在70-9()%，这是由于在口服后7/29 的病人出现恶心，胃肠遒功能紊乱所致。而且对于口服制剂在临床应用的治疗方 案是一次150mg/m2，一日一次连续28天为一个疗程，治疗时间长，每日的恶心和 呕吐的强烈反应极大的影响了患者的适应性。另外，口服制剂冷藏(2-10'C )保 存，使用不方便。静脉给药不直接刺激胃肠道，而且可调节经脉给药的速度，控 制血中药物浓度，改变给药周期，如每周一次，给四次，提高疗效和减少毒性。 静脉给药在体内可以获得稳定的、最佳的药物浓度，不存在生物利用度的问题(在 研究生物利用度时，静脉给药作为100%，非静脉途径给药存在吸收多少的问题)。 替莫唑胺是治疗脑肿瘤和黑色素瘤的有效药物，脑瘤手术后的病人往往有神志不 清，口服困难，因此不能及时服用药物从而拖延治疗时间，而静脉给药可及时治 疗，提高病人治疗效果，在术后和术中的脑瘤病人可将静脉注射药物直接用到肿 瘤部位，以提高治疗作用。黑色素瘤常引起肝转移，静脉注射剂可用于肝动脉给3药。替莫唑胺是药前药物，本身没有药物活性，因此静脉给药对血管没有刺激性， 适合作静脉注射剂。但由于替莫哇胺特殊的理化性质，开发液体制剂十分具有难 度。由于替莫唑胺在水溶液中极不稳定，按常规制剂技术不能制成静脉注射液。先灵公司对该品的后续开发也进行了不懈的努力，在usp6251886中公开了一 种以微粒化的悬浮液形式给药的替莫唑胺，但是因为容易导致血管堵塞该制剂并 不理想。Usp005018 (CN1685371)公开了该品的一种冻干粉针剂，用于静脉注射。 冷冻干燥一般是将药物各种赋型成份和溶剂，预先进行低温冻结成固体，然后在 真空的条件下使水蒸汽直接升华出来，而物质本身剩留在冻结时的冰架中，因此 真空干燥技术费工费时，成本高昂，且过多的赋型成份不能用于脑内的局部治疗。 研究发现，按常规方法配制替莫唑胺注射液，即用注射用水，0.9%氯化钠配制替 莫唑胺注射液，替莫唑胺极不稳定，在室温放置1小时含量下降达0.5-2%,5小时后 即可下降达5%以上，而在4(TC半小时含量即可下降3(m以上。所以普通的溶剂配制 的替莫唑胺，在输注期间，短短几小时内，药物含量下降，很难满足替莫唑胺质 量稳定性的要求，因此需要研究使替莫唑胺稳定且无刺激的溶剂技术。
技术实现思路
本专利技术是研制一种供静脉和脑内局部应用的注射液，研究内容是专利技术替莫 唑胺的稳定剂。冻干粉制剂含多种赋型成份，仅可供静脉注射，不能脑内局部应 用，且生产工艺复杂和成本高。本专利技术①采用二元制剂方法，即药物和溶剂分别 装在两个不同制剂瓶中，使用时将溶剂注射药物中，溶解后使用，二元制剂方法 可解决药物长期稳定性问题(2年以上)；本专利技术②是发现使替莫唑胺稳定的溶剂， 解决了替莫唑胺在输液过程中不稳定的问题，且溶剂对人体无毒无刺激，可于脑 内局部应用。本专利技术的替莫唑胺溶剂为对人体无毒无害酸性物质，如醋酸，乳酸，磷酸 等。更为重要的是本专利技术酸性物质用于稳定替莫唑胺的用量极微，酸碱度符合制 剂的要求，因此没有刺激性。具体研究方法和内容通过研究替莫唑胺溶液剂化学稳定性来完成的，化学稳 定性是测定替莫唑胺的含量变化和有关物质的变化情况，HPLC测定替莫唑胺含 量，流动相甲醇水=80: 20， pH4，检测波长254nm。替莫唑胺和稳定剂均配置成分子浓度(mmol)，在一定量替莫唑胺中加入不同量的稳定剂，具体试验是替莫唑胺10ml，分别加入稳定剂40、 20、 10、 5、 2.5、 L25ml，按分子浓度计算，稳定剂分别是替莫唑胺的4、 2、 1、 0.5、 0.25、 0. 125倍。为了比较本专利技术和冻干粉在脑内使用的可行性，在小鼠脑内注射观察药物溶剂毒性反应。_一、混合酸对替莫唑胺稳定性影响_表l 稳定剂混合酸(柠檬酸+醋酸)对替莫唑胺稳定性的影响<table>table see original document page 5</column></row><table>以上结果表明，混合酸(柠檬酸与醋酸或磷酸)最佳的稳定用量是替莫唑胺 的0.25倍，在此浓度下，加盐酸的替莫唑胺溶液pH不符合药物制剂要求，加醋酸、 磷酸酸的替莫唑胺溶液符合制剂要求，所以醋酸，磷酸酸优于盐酸。在室温条件 下10天放置，混合酸比单酸作用好(表l、 2)，且用量仅是替莫唑胺的O. 125—0.5 倍，pH符合要求，剌激性最小。口服和静脉给药对小鼠抑瘤作用，昆明种小鼠，雄性，S180肿瘤，0.2ml接种 小鼠右侧前肢体下，第二天给药，静脉给药为300mg/kg，每三次一次，给药两次,总药量600mg/kg; 口服给药为100mg/kg，每天一次，给药六次。总药量600mg/kg， 结果表明，在总剂量相同的情况下，静脉给药作用明显好于口服给口服和静脉给药对小鼠抑瘤作用<table>table see original document page 6</column></row><table>脑内注射的毒性比较本专利技术制剂，混合酸柠檬酸+醋酸(1: 1)作为稳定剂，用量为替莫唑胺的 0. 25倍，替莫哇胺配制浓度为50mg/ml。替莫唑胺粉针剂。按专利200510014962. 3 配制，先将冻干支撑剂溶解在注射用溶剂理，再加入替莫唑胺，用冷冻干燥技术 制备出符合静脉注射要求的冻干粉针剂，配制浓度为50mg/ml。昆明种小鼠，分生理水组，本制剂组，粉针剂组，每组动物10只，脑内注射 50微升药物，观察一周动物死亡数。结果表明，生理盐水组死亡2/10,本制剂组2/10，粉针组8/10。实施例:_<table>table see original document page 6</column></row><table>本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种替莫唑胺二元溶液剂型，其组成的特征描述如下：　①替莫唑胺粉针和②溶解药物的溶剂。

【技术特征摘要】
1.一种替莫唑胺二元溶液剂型，其组成的特征描述如下①替莫唑胺粉针和②溶解药物的溶剂。2. 权利要求1中溶解药物溶剂为注射用水和酸性物质组成。3. 权利要求2的酸性物质为柠檬酸与醋酸或磷酸的混合酸，总量与药物替莫唑胺 的比例为0....

【专利技术属性】
技术研发人员：张秀国，冯志媛，尹永祥，
申请(专利权)人：北京京卫燕康药物研究所有限公司，
类型：发明
国别省市：11[中国|北京]