【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于有机合成和原料药的制备，是一种非奈利酮原料药的制备方法。
技术介绍
1、非奈利酮是首个在慢性肾病合并ii型糖尿病患者中确证具有肾脏和心血管获益的非甾体选择性盐皮质激素受体拮抗剂。2021年7月9日，拜耳宣布美国食品药品监督管理局(fda)批准首个非甾体选择性盐皮质激素受体拮抗剂非奈利酮(ke-rendia)在美国上市。非奈利酮(10mg或20mg)可以用于降低慢性肾病合并ii型糖尿病成人患者的egfr持续下降、终末期肾病、心血管死亡、非致死性心肌梗死，以及因心力衰竭住院的风险。2021年12月，欧洲药品管理局(ema)人用医药产品委员会(chmp)推荐非甾体选择性盐皮质激素受体拮抗剂非奈利酮的上市申请。非奈利酮一旦获得批准，将成为第一种用于改善慢性肾病伴ii型糖尿病成年患者肾脏预后的非留体选择性盐皮质激素受体拮抗剂。
2、非奈利酮化学结构如下所示：
3、
4、目前，专利文献us2018244668a1公开了非奈利酮(finerenone)的制备方法，使用3-氧代2-氰基丁酸乙酯为原料，其合成路线如下：
5、
6、现有工艺主要存在如下几方面问题：
7、1)工艺路线长，收率低，合成成本高；
8、2)由于使用的3-氧代2-氰基丁酸乙酯不常见，原料的来源少，使得制备有一定的局限性；
技术实现思路
1、本专利技术所要解决的技术问题是为了克服现有技术存在的不足，提供了一种新的非奈利酮原料药的制备方
2、本专利技术所采用的技术方案为：一种非奈利酮原料药的制备方法，包括下述步骤：
3、步骤一：以4-甲酰基-3-甲氧基苄腈和乙酰基乙酰胺类化合物为原料经缩合，得到结构式如(i)所示的化合物1：
4、
5、步骤二：化合物1和4-氨基-5-甲基吡啶-2-酮经过脱水环合，得到结构式如(ii)所示的化合物2：
6、
7、步骤三：化合物2经过o-烷基化，得到结构式如(iii)所示的化合物3：
8、
9、步骤四：化合物3经过(+)-二苯甲酰-d-酒石酸拆分，得到结构式如(iv)所示的化合物4：
10、
11、
12、步骤五：化合物4经过水解，得到结构式如(v)所示的非奈利酮原料药：
13、
14、其合成路线为：
15、
16、本专利技术中，所述化合物1的制备方法，优选采用以下反应条件：
17、所用的原料为4-甲酰基-3-甲氧基苄腈和乙酰基乙酰胺类化合物；
18、所用的溶剂为甲苯、正丁醇、仲丁醇、异丙醇或二氯甲烷中的一种或二种以上任意组合；
19、所用的催化剂为哌啶和乙酸；
20、所用的原料摩尔比为4-甲酰基-3-甲氧基苄腈∶乙酰基乙酰胺类化合物∶哌啶∶乙酸＝1∶1.0～1.5∶0.1∶0.1；
21、反应温度为20～70℃；
22、反应时间为6～18小时。
23、本专利技术中，优选的化合物2的制备方法是：
24、所述的化合物1和4-氨基-5-甲基吡啶-2-酮的摩尔比为1∶1.0～1.3；
25、所用的溶剂为二甲基亚砜，n，n-二甲基甲酰胺，n，n-二甲基乙酰胺或者异丙醇中的一种或二种以上任意组合；
26、所用的反应温度为90～140℃；
27、反应时间为10～30小时；
28、反应后经过后处理得到化合物2，所述的后处理为反应结束后降温至0～5℃搅拌3～8小时，抽滤，滤饼用稀盐酸与乙酸乙酯冲洗得到所述的化合物2。
29、本专利技术中，优选的化合物3的制备方法是：
30、所述的原料摩尔比为化合物2∶原甲酸三乙酯∶硫酸＝1∶5～15∶0.1～1；
31、所用的溶剂为二甲基亚砜，n，n-二甲基甲酰胺或n，n-二甲基乙酰胺中的一种或二种以上任意组合；
32、所用的酸为浓硫酸；
33、反应温度为90～140℃；
34、反应时间为2～10小时；
35、反应后经后处理得到化合物3，所述的后处理为先降温至室温，慢慢滴加水析料，然后加入甲醇搅拌0.5小时，析出化合物3。
36、本专利技术中，优选的化合物4的制备方法是：
37、所用的溶剂为二氯甲烷，甲醇，甲基异丁基酮，乙酸乙酯或丙酮中的一种或者或二种以上任意组合；
38、所述的原料摩尔比为化合物3∶(+)-二苯甲酰-d-酒石酸一水合物＝1∶0.5～0.55；
39、拆分温度为30～80℃；
40、拆分时间为10～24小时；
41、调节酒石酸盐所用的碱为氢氧化钠，碳酸氢钠，磷酸钠中的一种或者或二种以上任意组合；
42、本专利技术中，优选的非奈利酮原料药的制备方法是：
43、所用的试剂为硝酸铈铵(can)，二氯二氰基苯醌(ddq)，三氟甲磺酸或者三氟乙酸中的一种；
44、所用溶剂为二氯甲烷、乙腈、水或甲苯中的一种或二种以上任意组合。
45、与现有技术相比，本专利技术方法具有以下有益效果：
46、本专利技术通过采用4-甲酰基-3-甲氧基苄腈和乙酰基乙酰胺类化合物为原料，原料经济易得，降低了合成成本，提高了经济效益；本专利技术反应条件温和，提升了反应的安全性和生产效率；本专利技术综合产率较高，适合工业化生产。
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1.一种非奈利酮原料药的制备方法，其特征在于包括下述步骤：
2.根据权利要求1所述的非奈利酮原料药的制备方法，其特征在于，步骤一中所用的溶剂为甲苯、正丁醇、仲丁醇、异丙醇或二氯甲烷中的一种或二种以上任意组合；所用的催化剂为乙酸和哌啶。步骤二所用的溶剂为二甲基亚砜，N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，仲丁醇或者异丙醇中的一种。步骤三所用的溶剂为二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺中的一种或二种以上任意组合；所用酸为硫酸。步骤四所用溶剂为二氯甲烷，甲醇，甲基异丁基酮，乙酸乙酯和丙酮中的一种或二种以上任意组合。步骤五中所用的溶剂为二氯甲烷、乙腈、水或甲苯中的一种或二种以上任意组合。
3.根据权利要求1和2所述的非奈利酮原料药的制备方法，其特征在于，步骤一具体为：制备化合物1时，在反应器中依次加入异丙醇、4-甲酰基-3-甲氧基苄腈和乙酰基乙酰胺类化合物，再加入催化量的哌啶和乙酸，反应温度为30℃，搅拌10小时。反应完毕后降温至0～10℃，搅拌0.5小时充分析料，过滤后用异丙醇清洗滤饼两次，得到产物，产物在55℃干燥，得到化合物1。
...【技术特征摘要】
1.一种非奈利酮原料药的制备方法，其特征在于包括下述步骤：
2.根据权利要求1所述的非奈利酮原料药的制备方法，其特征在于，步骤一中所用的溶剂为甲苯、正丁醇、仲丁醇、异丙醇或二氯甲烷中的一种或二种以上任意组合；所用的催化剂为乙酸和哌啶。步骤二所用的溶剂为二甲基亚砜，n，n-二甲基甲酰胺，n，n-二甲基乙酰胺，仲丁醇或者异丙醇中的一种。步骤三所用的溶剂为二甲基亚砜、n，n-二甲基甲酰胺或n，n-二甲基乙酰胺中的一种或二种以上任意组合；所用酸为硫酸。步骤四所用溶剂为二氯甲烷，甲醇，甲基异丁基酮，乙酸乙酯和丙酮中的一种或二种以上任意组合。步骤五中所用的溶剂为二氯甲烷、乙腈、水或甲苯中的一种或二种以上任意组合。
3.根据权利要求1和2所述的非奈利酮原料药的制备方法，其特征在于，步骤一具体为：制备化合物1时，在反应器中依次加入异丙醇、4-甲酰基-3-甲氧基苄腈和乙酰基乙酰胺类化合物，再加入催化量的哌啶和乙酸，反应温度为30℃，搅拌10小时。反应完毕后降温至0～10℃，搅拌0.5小时充分析料，过滤后用异丙醇清洗滤饼两次，得到产物，产物在55℃干燥，得到化合物1。
4.根据权利要求3所述的非奈利酮原料药的制备方法，其特征在于，步骤一制备化合物1时，所述的乙酰基乙酰胺类化合物为n-苄基乙酰基乙酰胺，n-(4-甲氧基苄基)乙酰基乙酰胺和n-(2，4-二甲氧基苄基)乙酰基乙酰胺，原料的摩尔比为：4-甲酰基-3-甲氧基苄腈∶乙酰基乙酰胺类化合物∶哌啶∶乙酸＝1∶1.0～1.5∶0.1∶0.1；反应温度为20～70℃；反应时间为6～18小时。
5.根据权利要求1所述的非奈利酮原料药的制备方法，其特征在于，步骤二具体为：制备化合物2时，在反应器中加入化合物1、4-氨基-5-甲基吡啶-2-酮和二甲基亚砜，设置反应温度为120℃，搅拌16小时。反应完毕后降温至0～5℃，搅拌3小时充分析料，过滤，压干后用盐酸和乙酸乙酯清洗滤饼各两次，产物在60℃干燥，得到化合物2。
6.根据权利要求5所述的非奈利酮原料药的制备方法，其特征在于，步骤二中，化合物1和4-氨基-5-甲基吡啶-2-酮的摩尔比为：1∶1～1.3；反应温度为90～140℃；反应时间为10～30小时。
7.根据权利要求5所述的非奈利酮原料药的制备方法，其特征在于：步骤二中，制备化合物2时，反应结束后经后处理得到化合物2，所述的后处理为反应结束后降温至...
【专利技术属性】
技术研发人员：吴庆昆，曹阳，史大华，高辉，李前，郑璐，王建涛，闫显光，刘子镔，
申请(专利权)人：江苏海洋大学，
类型：发明
国别省市：
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