【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及医药领域，具体地涉及含四氢吡唑并吡啶[3,4-d]嘧啶结构的化合物。
技术介绍
1、kras(kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog)是一种大鼠肉瘤病毒癌基因，该基因编码的kras蛋白是一种小的gtp酶，参与调控多种细胞信号通路，对细胞的生长存活和分化等功能具有重要的影响。然而，kras基因的突变是一种常见的致癌突变，已被证明在90％的胰腺癌、45％的结直肠癌和35％的肺腺癌中发生突变。由此可见，靶向kras的药物发现和研究可以说是抗肿瘤药物开发的一个有前途的方向。2021年5月，安进公司的sotorasib正式经fda批准上市，是第一个针对krasg12c的小分子抑制剂。然而，krasg12c抑制剂处理后的快速适应性抵抗和mapk信号重新激活已经被报道，提示该类抑制剂存在耐药。因此，开发新型靶向krasg12c抑制剂以及探索新型作用机制小分子药物仍然具有挑战和重要的意义。
2、
3、利用蛋白靶向嵌合体(proteolysis targeting chimera，protac)的机制来抑制kras的功能，为靶向kras提供了一个新的思路。xy-4-88(cell chemical biology,2020,27:19-31)是首个基于krasg12c抑制剂的protac，然而该化合物对内源性kras蛋白无降解活性。通过变换靶蛋白的配体以及e3连接酶配体，化合物lc-2(acs central science,2020,6:1367-1375)成为
4、因此，本领域急需开发一类具有kras蛋白降解抑制活性的小分子化合物。
技术实现思路
1、本专利技术的目的在于提供一种式i所示化合物及其制备方法和其在预防和/或治疗kras蛋白突变相关疾病方面的用途。
2、本专利技术的第一方面，提供了一种化合物，所述化合物为式i所示化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂合物，
3、
4、式中，r1、r2各自独立地选自下组：氢、卤素、羟基、氨基、氰基、取代或未取代的c1-c6烷基、取代或未取代的c2-c6烯基、取代或未取代的c2-c6炔基、取代或未取代的c1-c6烷氧基、取代或未取代的c3-c8环烷基、取代或未取代的含1、2或3个选自n、o或s的杂原子的3-8元杂环烷基、取代或未取代的c5-c10芳基、取代或未取代的含1、2或3个选自n、o或s的杂原子的5-10元杂芳基；所述取代各自独立地指被选自下组的1、2、3、4、5或6个取代基取代：-(c＝o)-nrarb、-nrarb、c1-c6烷基、卤代c1-c6烷基、c1-c6烷氧基取代的c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、氧代(＝o)、卤素、c3-c8环烷基、含1、2或3个选自n、o或s的杂原子的3-8元杂环烷基、c5-c10芳基、含1、2或3个选自n、o或s的杂原子的5-10元杂芳基；
5、r3选自下组：取代或未取代的c2-c6烯基、取代或未取代的c2-c6炔基；所述取代各自独立地指被选自下组的1、2、3、4、5或6个取代基取代：卤素、羟基、-nrarb、含1、2或3个选自n、o或s的杂原子的4-6元杂环烷基；
6、r4选自下组：取代或未取代的c5-c10芳基、取代或未取代的含1、2或3个选自n、o或s的杂原子的5-10元杂芳基；所述取代各自独立地指被选自下组的1、2、3、4、5或6个取代基取代：卤素、羟基、氨基、c1-c6烷基、卤代c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c1-c6烷氧基、c3-c8环烷基；
7、ra、rb各自独立地选自下组：氢、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c3-c8环烷基、含1、2或3个选自n、o或s的杂原子的3-8元杂环烷基、c5-c10芳基、含1、2或3个选自n、o或s的杂原子的5-10元杂芳基。
8、在另一优选例中，r1、r2各自独立地选自下组：氢、卤素、羟基、氨基、氰基、取代或未取代的c1-c6烷基、取代或未取代的c2-c6烯基、取代或未取代的c2-c6炔基、取代或未取代的c1-c6烷氧基、取代或未取代的c3-c8环烷基、取代或未取代的含1、2或3个选自n、o或s的杂原子的3-8元杂环烷基、取代或未取代的c5-c10芳基、取代或未取代的含1、2或3个选自n、o或s的杂原子的5-10元杂芳基；所述取代各自独立地指被选自下组的1、2、3、4、5或6个取代基取代：-(c＝o)-nrarb、-nrarb、c1-c6烷基、卤代c1-c6烷基、c1-c6烷氧基取代的c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、氧代(＝o)、卤素；
9、ra、rb如权利要求1所定义。
10、在另一优选例中，r1、r2各自独立地选自下组：氢、取代或未取代的c1-c6烷基、取代或未取代的c3-c8环烷基、取代或未取代的含1、2或3个选自n、o或s的杂原子的3-8元杂环烷基、取代或未取代的含1、2或3个选自n、o或s的杂原子的5-10元杂芳基；所述取代各自独立地指被选自下组的1、2、3、4、5或6个取代基取代：-(c＝o)-nrarb、-nrarb、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基取代的c1-c6烷基、氧代(＝o)、卤素。
11、在另一优选例中，r1选自下组：取代或未取代的c1-c6烷基、取代或未取代的c3-c8环烷基、取代或未取代的含1、2或3个选自n、o或s的杂原子的3-8元杂环烷基；所述取代各自独立地指被选自下组的1、2、3、4、5或6个取代基取代：-(c＝o)-nrarb、-nrarb、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基取代的c1-c6烷基、氧代(＝o)、卤素。
12、在另一优选例中，r2选自下组：氢、取代或未取代的c1-c6烷基、取代或未取代的含1、2或3个选自n、o或s的杂原子的3-8元杂环烷基、取代或未取代的含1、2或3个选自n、o或s的杂原子的5-7元杂芳基；所述取代各自独立地指被选自下组的1、2、3、4、5或6个取代基取代：-(c＝o)-nrarb、-nrarb、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基取代的c1-c6烷基、氧代(＝o)、卤素。
13、在另一优选例中，r2选自下组：氢、取代或未取代的c1-c6烷基、取代或未取代的含1、2或3个选自n、o或s的杂原子的3-8元杂环烷基、取代或未取代的含1、2或3个选自n、o或s的杂原子的8-10元杂芳基；所述取代各自独立地指被选自下组的1、2、3、4、5或6个取代基取代：-(c＝o)-nrarb、-nrarb、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基取代的c1-c6烷基、氧代(＝o)、卤素。
14、在另一优选例中，r3选自下组：取代或未取代的c2-c4烯本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种化合物，其特征在于，所述化合物为式I所示化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂合物，
2.如权利要求1所述化合物，其特征在于，R1、R2各自独立地选自下组：氢、卤素、羟基、氨基、氰基、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的含1、2或3个选自N、O或S的杂原子的3-8元杂环烷基、取代或未取代的C5-C10芳基、取代或未取代的含1、2或3个选自N、O或S的杂原子的5-10元杂芳基；所述取代各自独立地指被选自下组的1、2、3、4、5或6个取代基取代：-(C＝O)-NRaRb、-NRaRb、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氧代(＝O)、卤素；
3.如权利要求1所述化合物，其特征在于，R3选自下组：取代或未取代的C2-C4烯基、取代或未取代的C2-C4炔基；所述取代各自独立地指被选自下组的1、2、3、4、5或6个取代基取代：卤素、羟基、-NRaRb；
4.如权利要
5.如权利要求1所述化合物，其特征在于，Ra、Rb各自独立地选自下组：氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基。
6.如权利要求1所述化合物，其特征在于，所述化合物选自下组：
7.一种药物组合物，其特征在于，包含药学上可接受的载体和一种或多种安全有效量的权利要求1所述化合物。
8.一种权利要求1所述化合物的用途，其特征在于，用于制备药物，所述药物用于预防和/或治疗KRAS突变相关疾病。
9.如权利要求8所述用途，其特征在于，所述KRAS突变选自下组：KRASG12C突变、KRASG12D突变。
10.如权利要求8所述用途，其特征在于，所述KRAS突变相关疾病选自下组：胰腺癌、结直肠癌、肺腺癌、肺癌、胆管癌、宫颈癌、膀胱癌、肝癌、乳腺癌、子宫内膜癌、皮肤癌、卵巢癌、胃癌、泌尿道癌、软组织肉瘤、食管癌、多发性骨髓瘤、前列腺癌、肾癌、胃肠道神经内分泌肿瘤、胃肠道间质肿瘤、头颈癌、神经胶质瘤、唾腺癌、骨癌、肛门癌、甲状腺癌、黑色素瘤、成熟B细胞肿瘤、小肠癌、壶腹癌。
...【技术特征摘要】
1.一种化合物，其特征在于，所述化合物为式i所示化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂合物，
2.如权利要求1所述化合物，其特征在于，r1、r2各自独立地选自下组：氢、卤素、羟基、氨基、氰基、取代或未取代的c1-c6烷基、取代或未取代的c2-c6烯基、取代或未取代的c2-c6炔基、取代或未取代的c1-c6烷氧基、取代或未取代的c3-c8环烷基、取代或未取代的含1、2或3个选自n、o或s的杂原子的3-8元杂环烷基、取代或未取代的c5-c10芳基、取代或未取代的含1、2或3个选自n、o或s的杂原子的5-10元杂芳基；所述取代各自独立地指被选自下组的1、2、3、4、5或6个取代基取代：-(c＝o)-nrarb、-nrarb、c1-c6烷基、卤代c1-c6烷基、c1-c6烷氧基取代的c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、氧代(＝o)、卤素；
3.如权利要求1所述化合物，其特征在于，r3选自下组：取代或未取代的c2-c4烯基、取代或未取代的c2-c4炔基；所述取代各自独立地指被选自下组的1、2、3、4、5或6个取代基取代：卤素、羟基、-nrarb；
4.如权利要求1所述化合物，其特征在于，r4选自下组：取代或未取代的c8-c10芳基、取代或未取代的含1、2或3个选自n、o或s的杂原子的8-10元杂芳基；所述取...
【专利技术属性】
技术研发人员：张翱，肖宣政，马静，肖若璇，丁春勇，
申请(专利权)人：上海交通大学，
类型：发明
国别省市：
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