【技术实现步骤摘要】
本实施例提供了可用于抑制apol1(载脂蛋白l，1)表达，并且在某些情况下减少细胞或动物中apol1蛋白的量的方法、化合物、以及组合物，这些方法、化合物、以及组合物可以用于治疗、预防、或缓解与apol1相关的疾病。
技术介绍
1、终末期肾病(eskd)影响美国超过50万个体。在美国，非洲血统的个体发展eskd的可能性大约是其他种族血统患者中观察到的两倍(mcclellan w.等人am.j.kidney dis.[美国肾病杂志]1988.12:285-290；cowie cc.等人新英格兰医学杂志[n.engl.j.med.]1989.321:1074-1079)。绝大多数肾病没有特定的疗法。已发现抗高血压和抗炎症治疗可减缓某些类型慢性肾病(ckd)患者中的进展并减轻症状，但它们既不会导致疾病消退，也不能完全阻止疾病进展。
2、最近的数据表明，非洲血统患者apol1的最后一个外显子中两种常见变体(g1和g2)与发展ckd的风险增加之间的关联(kao wh等人nat.genet.[自然遗传学]2008.40:1185-1192；lipkowitz ms等人kidney int.[国际肾脏]2013.83:114-120；genovese g.等人science.[科学]2010.329:841-845；tzur等人humgenet.[人类遗传学]2010；kopp等人jamsocnephrol.[美国肾脏学会杂志]2011)。在2013年的研究中，与其他种族血统组相比，不管糖尿病状态如何，apol1中的g1和g2风险变
技术实现思路
1、本文提供的某些实施例是用于减少apol1 mrna的量或降低其活性、并且在某些实施例中减少细胞或动物中apol1蛋白的量的化合物和方法。在某些实施例中，该动物具有apol1相关的肾病，包括例如hiv相关的肾病、局灶性节段性肾小球硬化症(fsgs)、塌陷性肾病(collapsing nephropathy)、镰状细胞肾病、良性小动脉肾硬化(arterionephro-sclerosis)、狼疮性肾炎、高血压相关的肾病和其他形式的apol1相关的蛋白尿病。在某些实施例中，该疾病是局灶性节段性肾小球硬化症(fsgs)。在某些实施例中，该疾病是ckd。在某些实施例中，该疾病是良性小动脉肾硬化。在某些实施例中，该疾病是狼疮性肾炎。在某些实施例中，该疾病是高血压归因的ckd。在某些实施例中，该疾病是终末期肾病(esrd)。在某些实施例中，该疾病是hiv相关的肾病。在某些实施例中，该疾病是镰状细胞肾病。在某些实施例中，该疾病是膜性狼疮肾病。
2、本文提供的某些实施例针对用于抑制apol1表达的强效且可耐受的化合物和组合物，这些化合物和组合物可以用于治疗、预防、缓解apol1相关的肾病，或减缓其进展。本文提供的某些实施例针对相比公开披露的化合物更强效或具有更高治疗价值的化合物和组合物。
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1.一种包含修饰的寡核苷酸的化合物，该修饰的寡核苷酸长8至80个连接的核苷，具有包含SEQ ID NO:13-1941的核碱基序列中任一项的至少8个、至少9个、至少10个、至少11个、或至少12个连续核碱基的核碱基序列。
2.一种包含修饰的寡核苷酸的化合物，该修饰的寡核苷酸长8至80个核苷并且具有包含SEQ ID NO:13-1941的核碱基序列中任一项的核碱基序列。
3.一种包含修饰的寡核苷酸的化合物，该修饰的寡核苷酸具有由SEQ ID NO:13-1941中的任一项组成的核碱基序列。
4.一种包含修饰的寡核苷酸的化合物，该修饰的寡核苷酸长8至80个连接的核苷，具有包含与具有SEQ ID NO:2的核碱基序列的APOL1核酸的核碱基5849-5907、5853-5869、5855-5873、8145-8180、8168-8216、8306-8321、8320-8338、8723-8847、8743-8760、8829-8847、8755-8840、14342-14390、和14342-14370的等长部分互补的至少8个连续核碱基部分的核碱基序
5.一种包含修饰的寡核苷酸的化合物，该修饰的寡核苷酸长8至80个连接的核苷，在SEQ ID NO:2的核苷酸5854-5869、5855-5870、8164-8179、8306-8321、8321-8336、8744-8759、8829-8844、或14342-14357中是互补的。
6.一种包含修饰的寡核苷酸的化合物，该修饰的寡核苷酸具有由SEQ ID NO:1164、13、76、81、1095、1326、1730、和1925中任一项组成的核碱基序列。
7.一种包含修饰的寡核苷酸的化合物，该修饰的寡核苷酸长8至80个连接的核苷，具有包含SEQ ID NO:1164、13、76、81、1095、1326、1730、和1925中任一项的核碱基序列。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的化合物，其中该寡核苷酸与SEQ ID NO:1是至少80％、85％、90％、95％或100％互补的。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的化合物，其中该修饰的寡核苷酸包含选自以下的至少一个修饰：至少一个修饰的核苷间连接、至少一个修饰的糖、和至少一个修饰的核碱基。
10.根据权利要求9所述的化合物，其中该修饰的核苷间连接是硫代磷酸酯核苷间连接。
11.根据权利要求9或10所述的化合物，其中该修饰的糖是二环糖。
12.根据权利要求11所述的化合物，其中该二环糖选自下组，该组由以下组成：4'-(CH2)-O-2'(LNA)；4'-(CH2)2-O-2'(ENA)；和4'-CH(CH3)-O-2'(cEt)。
13.根据权利要求11所述的化合物，其中该修饰的糖是2’-O-甲氧基乙基。
14.根据权利要求9-13中任一项所述的化合物，其中该修饰的核碱基是5-甲基胞嘧啶。
15.根据权利要求1-14中任一项所述的化合物，其中该修饰的寡核苷酸包括：
16.一种包含修饰的寡核苷酸的化合物，该修饰的寡核苷酸长8至80个连接的核苷，具有包含SEQ ID NO:1164、13、76、81、1095、1326、1730、和1925中任一项的核碱基序列，其中该修饰的寡核苷酸包括：
17.根据权利要求1-16中任一项所述的化合物，其中该化合物是单链的。
18.根据权利要求1-16中任一项所述的化合物，其中该化合物是双链的。
19.根据权利要求1-18中任一项所述的化合物，其中该化合物包含核糖核苷酸。
20.根据权利要求1-18中任一项所述的化合物，其中该化合物包含脱氧核糖核苷酸。
21.根据权利要求1-20中任一项所述的化合物，其中该修饰的寡核苷酸由10至30个连接的核苷组成。
22.根据权利要求1-20中任一项所述的化合物，其中该修饰的寡核苷酸由12至30个连接的核苷组成。
23.根据权利要求1-20中任一项所述的化合物，其中该修饰的寡核苷酸由15至30个连接的核苷组成。
24.一种包含修饰的寡核苷酸的化合物，该修饰的寡核苷酸长16个连接的核苷，具有由SEQ ID NO:13、1095、1730、76、1326、和81中任一项组成的核碱基序列，其中该修饰的寡核苷酸包括：
25.一种包含修饰的寡核苷酸的化合物，该修饰的寡核苷酸长16个连接的核苷，具有由SEQ ID NO:116...
【技术特征摘要】
1.一种包含修饰的寡核苷酸的化合物，该修饰的寡核苷酸长8至80个连接的核苷，具有包含seq id no:13-1941的核碱基序列中任一项的至少8个、至少9个、至少10个、至少11个、或至少12个连续核碱基的核碱基序列。
2.一种包含修饰的寡核苷酸的化合物，该修饰的寡核苷酸长8至80个核苷并且具有包含seq id no:13-1941的核碱基序列中任一项的核碱基序列。
3.一种包含修饰的寡核苷酸的化合物，该修饰的寡核苷酸具有由seq id no:13-1941中的任一项组成的核碱基序列。
4.一种包含修饰的寡核苷酸的化合物，该修饰的寡核苷酸长8至80个连接的核苷，具有包含与具有seq id no:2的核碱基序列的apol1核酸的核碱基5849-5907、5853-5869、5855-5873、8145-8180、8168-8216、8306-8321、8320-8338、8723-8847、8743-8760、8829-8847、8755-8840、14342-14390、和14342-14370的等长部分互补的至少8个连续核碱基部分的核碱基序列，其中该修饰的寡核苷酸的核碱基序列与seq id no:2是互补的。
5.一种包含修饰的寡核苷酸的化合物，该修饰的寡核苷酸长8至80个连接的核苷，在seq id no:2的核苷酸5854-5869、5855-5870、8164-8179、8306-8321、8321-8336、8744-8759、8829-8844、或14342-14357中是互补的。
6.一种包含修饰的寡核苷酸的化合物，该修饰的寡核苷酸具有由seq id no:1164、13、76、81、1095、1326、1730、和1925中任一项组成的核碱基序列。
7.一种包含修饰的寡核苷酸的化合物，该修饰的寡核苷酸长8至80个连接的核苷，具有包含seq id no:1164、13、76、81、1095、1326、1730、和1925中任一项的核碱基序列。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的化合物，其中该寡核苷酸与seq id no:1是至少80％、85％、90％、95％或100％互补的。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的化合物，其中该修饰的寡核苷酸包含选自以下的至少一个修饰：至少一个修饰的核苷间连接、至少一个修饰的糖、和至少一个修饰的核碱基。
10.根据权利要求9所述的化合物，其中该修饰的核苷间连接是硫代磷酸酯核苷间连接。
11.根据权利要求9或10所述的化合物，其中该修饰的糖是二环糖。
12.根据权利要求11所述的化合物，其中该二环糖选自下组，该组由以下组成：4'-(ch2)-o-2'(lna)；4'-(ch2)2-o-2'(ena)；和4'-ch(ch3)-o-2'(cet)。
13.根据权利要求11所述的化合物，其中该修饰的糖是2’-o-甲氧基乙基。
14.根据权利要求9-13中任一项所述的化合物，其中该修饰的核碱基是5-甲基胞嘧啶。
15.根据权利要求1-14中任一项所述的化合物，其中该修饰的寡核苷酸包括：
16.一种包含修饰的寡核苷酸的化合物，该修饰的寡核苷酸长8至80个连接的核苷，具有包含seq id no:1164、13、76、81、1095、1326、1730、和1925中任一项的核碱基序列，其中该修饰的寡核苷酸包括：
17.根据权利要求1-16中任一项所述的化合物，其中该化合物是单链的。
18.根据权利要求1-16中任一项所述的化合物，其中该化合物是双链的。
19.根据权利要求1-18中任一项所述的化合物，其中该化合物包含核糖核苷酸。
20.根据权利要求1-18中任一项所述的化合物，其中该化合物包含脱氧核糖核苷酸。
21.根据权利要求1-20中任一项所述的化合物，其中该修饰的寡核苷酸由10至30个连接的核苷组成。
22.根据权利要求1-20中任一项所述的化合物，其中该修饰的寡核苷酸由12至30个连接的核苷组成。
23.根据权利要求1-20中任一项所述的化合物，其中该修饰的寡核苷酸由15至30个连接的核苷组成。
24.一种包含修饰的寡核苷酸的化合物，该修饰的寡核苷酸长16个连接的核苷，具有由seq id no:13、1095、1730、76、1326、和81中任一项组成的核碱基序列，其中该修饰的寡核苷酸包括：
25.一种包含修饰的寡核苷酸的化合物，该修饰的寡核苷酸长16个连接的核苷，具有由seq id no:1164和1925中任一项组成的核碱基序列，其中该修饰的寡核苷酸包括：
26.一种包含根据下式的修饰的寡核苷酸的化合物：tks tkstks tds gds tds adsads gds tds gds mcds aks aks mcks mce，其中，
27.根据权利要求1-30所述的化合物，其中，该修饰的寡核苷酸是盐。
28.根据权利要求27所述的化合物，其中，该盐是钠盐。
29.一种根据下式的化合物：
30.一种由修饰的寡核苷酸组成的化合物，其中该修饰的寡核苷酸长16个连接的核苷并且由seq id no:1164的序列组成，其中该修饰的寡核苷酸由以下组成：
31.根据权利要求30所述的化合物，其中，该寡核苷酸是盐。
32.根据权利要求31所述的化合物，其中，该盐是钠盐。
33.一种化合物...
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