【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于生物医药领域，涉及一种靶向ggtase ⅱ特异性抑制剂及其应用，具体涉及一种以ggtase ⅱ为靶点的特异性抑制剂及其在制备治疗tfh细胞相关自身免疫疾病的药物中的应用。
技术介绍
1、自身免疫性疾病的发病原因是机体免疫系统失控而攻击自身组织，多数自身免疫性疾病的病理基础是大量自身抗体的产生。滤泡辅助性t(follicular helper t，tfh)细胞是参与适应性免疫应答的cd4+ t辅助性t细胞的一个特殊亚群，其高表达cxcr5以促进其自身进入生发中心(germinal center，gc)，并分泌细胞因子白介素21(interleukin 21，il-21)等细胞因子在gc中促进b细胞分化为长寿命的记忆b细胞或分泌高亲和力抗体的浆细胞。因此在抗体介导的适应性免疫应答中发挥至关重要的作用。已发现tfh细胞功能异常与系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、综合征、系统性硬化病、天疱疮、炎症性肠病、重症肌无力、graves病、桥本甲状腺炎、原发性抗磷脂抗体综合征、多发性硬化、特发性视神经炎与视神经脊髓炎谱系疾病等自身免疫性疾病的病理进展有关，因此靶向tfh细胞被认为是自身免疫性疾病的治疗策略之一。
2、rab蛋白是存在于质膜和细胞器膜中的一类调节型小g蛋白ras超家族中最大的亚家族。能够结合三磷酸鸟苷(gtp)并将gtp水解，通过gtp-gdp的循环来调节小泡的融合，广泛参与膜运输小泡到靶膜的停靠过程。异戊二烯化修饰(包括法尼基化修饰和香叶基香叶基化修饰)使小g蛋白具有疏水性的羧基末端，以增强小g蛋白与膜结
3、香叶基香叶基转移酶ⅱ(geranylgeranyl transferase ⅱ，ggtase ⅱ)又称rab香叶基香叶基转移酶(rab geranylgeranyl transferase，rabggtase)，专门负责rab小g蛋白香叶基香叶基化修饰。鉴于tfh细胞表达膜蛋白cxcr5和分泌il-21等细胞因子高度依赖于rab蛋白介导的膜运输，专利技术人探索ggtase ⅱ介导的rab蛋白的香叶基香叶基化修饰通过调控cxcr5膜表达和il-21等细胞因子的分泌调控tfh细胞分化，靶向抑制ggtase ⅱ的药物用于治疗tfh细胞相关的自身免疫性疾病。
技术实现思路
1、本专利技术的目的是针对现有技术的不足，提供一种以ggtase ⅱ为靶点制备治疗tfh细胞相关自身免疫性疾病的药物。
2、为了解决上述技术问题，本专利技术采用的技术方案如下：
3、一种靶向ggtase ⅱ特异性抑制剂，所述特异性抑制剂用于抑制ggtase ⅱ的活性，所述特异性抑制剂为单克隆抗体类药物、小分子化合物及核酸类药物中的一种。
4、优选地，所述的特异性抑制剂为小分子化合物，最优选小分子化合物为小分子抑制剂3-pehpc。
5、优选地，所述的3-pehpc用于抑制狼疮表型。
6、优选地，所述的3-pehpc用于抑制人幼稚cd4+ t细胞分化为tfh细胞。
7、优选地，所述的3-pehpc用于抑制tfh细胞介导的生发中心反应。
8、上述特异性抑制剂可在制备治疗tfh细胞相关自身免疫性疾病药物中应用。
9、所述的tfh细胞相关自身免疫性疾病为系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、综合征、系统性硬化病、天疱疮、炎症性肠病、重症肌无力、graves病、桥本甲状腺炎、原发性抗磷脂抗体综合征、多发性硬化、特发性视神经炎与视神经脊髓炎谱系疾病中的一种或多种。更优选地，所述的tfh细胞相关自身免疫性疾病为系统性红斑狼疮。
10、上述特异性抑制剂，可与药学可接受的辅料制备制剂，其剂型包括注射剂、输液剂、散剂、片剂、胶囊剂或膏剂中的任意一种。
11、上述ggtase ⅱ在制备tfh细胞相关自身免疫性疾病检测或诊断或预后产品中应用。其中，所述的产品可以为试剂或试剂盒。
12、具体的，通过检测ggtase ⅱ的活性对tfh细胞相关自身免疫性疾病进行检测或诊断或预后评估。
13、与现有技术比较本专利技术的有益效果：
14、本专利技术通过ggtase ⅱ的小分子抑制剂3-pehpc以0.125mg/kg/day剂量用于干预治疗，在药物干预后效果显著，狼疮表型得到抑制，小鼠疾病进程被有效缓解。证实药物靶向ggtase ⅱ可作为一种调控tfh细胞分化和缓解自身免疫疾病的有效方法，靶向ggtaseⅱ在治疗tfh细胞相关自身免疫性疾病中具有显著的应用潜能。
15、本专利技术通过ggtase ⅱ的小分子抑制剂3-pehpc体外抑制人幼稚cd4+ t细胞分化为tfh细胞。ggtase ⅱ的小分子抑制剂3-pehpc抑制klh免疫模型鼠中脾脏和淋巴结中tfh细胞介导的生发中心反应。ggtase ⅱ特异性亚基rabggta基因敲降抑制人幼稚cd4+t细胞分化为tfh细胞，小鼠cd4+ t细胞中ggtase ⅱ特异性亚基rabggta基因敲除抑制klh诱发的生发中心反应。证实靶向ggtase ⅱ可作为一种调控tfh细胞分化和缓解自身免疫的有效方法，提供了靶向ggtase ⅱ的药物在治疗tfh细胞介导的自身免疫性疾病中的应用潜能。
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1.一种靶向GGTaseⅡ特异性抑制剂，其特征在于，所述特异性抑制剂用于抑制GGTaseⅡ的活性，所述特异性抑制剂为单克隆抗体类药物、小分子化合物或核酸类药物中的一种。
2.根据权利要求1所述的特异性抑制剂，其特征在于所述的特异性抑制剂为3-PEHPC。
3.根据权利要求2所述的特异性抑制剂，其特征在于所述的3-PEHPC用于抑制狼疮表型。
4.根据权利要求2所述的特异性抑制剂，其特征在于所述的3-PEHPC用于抑制人幼稚CD4+T细胞分化为Tfh细胞。
5.根据权利要求2所述的特异性抑制剂，其特征在于所述的3-PEHPC用于抑制Tfh细胞介导的生发中心反应。
6.一种特异性抑制剂的应用，其特征在于，如权利要求1-5任一所述的特异性抑制剂在制备治疗Tfh细胞相关自身免疫性疾病药物中的应用。
7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于所述的Tfh细胞相关自身免疫性疾病为系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、综合征、系统性硬化病、天疱疮、炎症性肠病、重症肌无力、Graves病、桥本甲状腺炎、原发性抗磷脂抗体综合征、多发性
8.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，所述的Tfh细胞相关自身免疫性疾病为系统性红斑狼疮。
9.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，所述的特异性抑制剂，其剂型包括注射剂、输液剂、散剂、片剂、胶囊剂或膏剂中的任意一种。
10.权利要求1所述的GGTaseⅡ在制备Tfh细胞相关自身免疫性疾病检测或诊断或预后产品中的应用。
...【技术特征摘要】
1.一种靶向ggtaseⅱ特异性抑制剂，其特征在于，所述特异性抑制剂用于抑制ggtaseⅱ的活性，所述特异性抑制剂为单克隆抗体类药物、小分子化合物或核酸类药物中的一种。
2.根据权利要求1所述的特异性抑制剂，其特征在于所述的特异性抑制剂为3-pehpc。
3.根据权利要求2所述的特异性抑制剂，其特征在于所述的3-pehpc用于抑制狼疮表型。
4.根据权利要求2所述的特异性抑制剂，其特征在于所述的3-pehpc用于抑制人幼稚cd4+t细胞分化为tfh细胞。
5.根据权利要求2所述的特异性抑制剂，其特征在于所述的3-pehpc用于抑制tfh细胞介导的生发中心反应。
6.一种特异性抑制剂的应用，其特征在于，如权利要求1-5任一所述的特异性抑制剂在...
【专利技术属性】
技术研发人员：陆前进，王来，尹昊媛，蒋娇，曹淑梅，
申请(专利权)人：中国医学科学院皮肤病医院中国医学科学院皮肤病研究所，
类型：发明
国别省市：
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