【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
技术介绍
1、二磷酸腺苷(adp)-核糖基化是在病毒、细菌和真核生物中发现的非常保守的翻译后修饰。adp-核糖基化由蛋白质的adp-核糖基转移酶(art)超家族的成员催化，这些成员经由靶分子上的n-糖苷键、o-糖苷键或s-糖苷键将adp-核糖从烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(nad+)转移到底物上。art的一个子集是聚(腺苷二磷酸-核糖)聚合酶(parp)。parp是调控基本细胞过程(包括基因表达、蛋白质降解和多种细胞应激反应)的17种已知酶的家族(m.s.cohen,p.chang,insights into the biogenesis,function,and regulation ofadp-ribosylation.(nat.chem biol 14,236-243(2018))。癌细胞在应激下存活的能力是基本癌症机制和新型治疗剂的新兴方法。
2、特别感兴趣的是2,3,7,8-四氯二苯并-对-二噁英(tcdd)诱导型聚(adp核糖)聚合酶(tiparp)，这是一种含有ccch型锌指结构域的蛋白。(proc.nat.acad.sci.114(10)2681-2686(2017))。tiparp也称为parp7和artd14。parp7充当某些芳基烃受体(ahr)转录靶标的负调控剂。ahr又被许多底物(包括香烟烟雾)激活。已经证实parp7抑制剂会恢复i型干扰素(ifn)对核酸的信号传导应答，并在携带ct26肿瘤的免疫活性balb/c小鼠模型中引起肿瘤消退。(gozgit等人，cancer cell 39,1214-1
3、目前还没有获批准的parp7抑制药物。因此，提供具有适于作为药剂施用于哺乳动物特别是人的特性的parp7抑制化合物将是有用的。wo 2007/138351和wo 2009/063244意在展示parp抑制剂。wo 2019/212937、wo 2021/087018和wo 2021/087025意在展示parp7抑制剂。
4、需要用于治疗癌症的parp7抑制剂。
技术实现思路
1、本文提供了可用作parp7抑制剂的化合物和药物组合物。本公开的一些化合物可以与至少一种药学上可接受的赋形剂一起在药物组合物中用于治疗有需要的受试者。
2、本文提供了一种式(i)的化合物：
3、
4、其中：
5、n为0或1；
6、x选自：
7、c、ch、cr11、o、n，
8、任选地被一个或多个r5取代的3-10元环烷基；或者
9、任选地被一个或多个r5取代的4-11元杂环基；
10、r1选自：
11、任选地被一个或多个r5取代的c1-5烷基、c1-5烯基、c1-5炔基；
12、o-r6、nhr7、nr7r8；
13、任选地被一个或多个r5取代的c3-10环烷基；
14、任选地被一个或多个r5取代的4-11元杂环基；
15、任选地被一个或多个r5取代的c2-6烷基芳基；
16、任选地被一个或多个r5取代的c1-6烷基杂芳基；
17、任选地被一个或多个r5取代的5-10元杂芳基；
18、任选地被一个或多个r5取代的5-11元烷基螺环；
19、任选地被一个或多个r5取代的5-11元杂螺环；
20、任选地被一个或多个r5取代的c6-10芳基；或者
21、c(o)、c(o)o、c(o)nr7、s(o)2r9、s(o)2n(r7)(r8)、s(o)(nh)r7、s(o)(nr7)nr8；条件是：
22、当x为o时，则n为0并且r1选自：
23、任选地被一个或多个r5取代的c1-5烷基、c1-5烯基、c1-5炔基；
24、任选地被一个或多个r5取代的c3-10环烷基；
25、任选地被一个或多个r5取代的4-11元杂环基；
26、任选地被一个或多个r5取代的c1-6烷基杂芳基；
27、任选地被一个或多个r5取代的5-10元杂芳基；
28、任选地被一个或多个r5取代的c6-10芳基；
29、任选地被一个或多个r5取代的5-11元烷基螺环；
30、任选地被一个或多个r5取代的5-11元杂螺环；c(o)或c(o)nr7；
31、当x为n时，则r1选自：
32、任选地被一个或多个r5取代的c1-5烷基、c1-5烯基、c1-5炔基；
33、任选地被一个或多个r5取代的c3-10环烷基；
34、任选地被一个或多个r5取代的4-11元杂环基；
35、任选地被一个或多个r5取代的c1-6烷基芳基；
36、任选地被一个或多个r5取代的c1-6烷基杂芳基；
37、任选地被一个或多个r5取代的5-10元杂芳基；
38、任选地被一个或多个r5取代的5-11元烷基螺环；
39、任选地被一个或多个r5取代的5-11元杂螺环；
40、任选地被一个或多个r5取代的c6-10芳基；或者
41、c(o)、c(o)o、c(o)nr7、s(o)2r9、s(o)2n(r7)(r8)、s(o)(nh)r7或s(o)(nr7)nr8；
42、当x为c时，r2选自：
43、h、卤代基、氧代基、no2、cn、o-r6、c(o)-r5、c(o)-n(r7)(r8)、n(r7)(r8)、n(r7)c(o)-r5、n(r7)c(o)o-r6、n(r7)s(o)2(r6)、-n(r7)c(o)-n(r7)(r8)、s(o)2r9、s(o)2n(r7)(r8)、s(o)(nh)r7、s(o)(nr7)nr8
44、任选地被一个或多个r5取代的c1-9烷基；
45、任选地被一个或多个r5取代的c2-9炔基；
46、任选地被一个或多个r5取代的c2-9烯基；
47、任选地被一个或多个r5取代的5-10元杂芳基；
48、任选地被一个或多个r5取代的c6-10芳基；
49、任选地被一个或多个r5取代的4-12元杂环基；或者
50、任选地被一个或多个r5取代的c3-10环烷基；或者
51、当x为ch和cr11时，r2选自：
52、h、卤代基、no2、cn、o-r6、c(o)-r5、c(o)-n(r7)(r8)、n(r7)(r8)、n(r7)c(o)-r5、n(r7)c(o)o-r6、n(r7)s(o)2(r6)、-n(r7)c(o)-n(r7)(r8)、s(o)2r9、s(o)2n(r7)(r8)、s(o)(nh)r7、s(o)(nr7)nr8
53、任选地被一个或多个r5取代的c1-9烷基；
54、任选地被一个或多个本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种式(I)的化合物
2.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物或氘化类似物，其中R4是CF3。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物或氘化类似物，其中X是NH。
4.根据权利要求1或2中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物或氘化类似物，其中X是N并且R1和L任选地被一个或多个R5取代，
5.根据权利要求1或2所述的化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物或氘化类似物，其中X、R1、R2和L是：
6.根据权利要求1或2所述的化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物或氘化类似物，X、R1、R2和L是：
7.根据权利要求1或2所述的化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物或氘化类似物，其中X是C、CH或CH2。
8.根据权利要求1或2所述的化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物或氘化类似物
9.根据权利要求1或2所述的化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物或氘化类似物，其中X、R1、R2和L是：
10.根据权利要求1或2所述的化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物或氘化类似物，其中X、R1、R2和L是：
11.根据权利要求1或2所述的化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物或氘化类似物，其中X是任选地被一个或多个R5取代的3-7元环烷基；或者任选地被一个或多个R5取代的4-7元杂环烷基；并且R1和L任选地被一个或多个R5取代。
12.根据权利要求1或2所述的化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物或氘化类似物，其中R1和R2稠合形成吡咯并吡啶，所述吡咯并吡啶任选地被一个或多个R10取代。
13.根据权利要求1、2或12所述的化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物或氘化类似物，其中所述化合物由式Ia表示：
14.根据权利要求1、2或12所述的化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物或氘化类似物，其中所述化合物由式Ib表示：
15.根据权利要求1、2或12所述的化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物或氘化类似物，其中所述化合物由式Ic表示：
16.根据权利要求1、2或12所述的化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物或氘化类似物，其中X、R1、R2、L、Q和Z是：
17.根据权利要求1或2所述的化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物或氘化类似物，其中所述化合物由式Id、Ie、If或Ig表示：
18.根据权利要求1、2或12所述的化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物或氘化类似物，所述化合物由式Ih表示：
19.根据权利要求1、2或12所述的化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物或氘化类似物，所述化合物由式Ii表示：
20.根据权利要求1或2所述的化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物或氘化类似物，其中R2和R3与它们所连接的原子一起形成稠合环烷基或稠合杂环基。
21.根据权利要求1、2或12所述的化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物或氘化类似物，其中所述化合物由式Ij或Ik表示：
22.根据权利要求1或2所述的化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物或氘化类似物，其中所述化合物由式Il、Im、In、Io或Ip表示：
23.根据权利要求22所述的化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物或氘化类似物，其中所述化合物选自由以下项组成的组：
24.根据权利要求22所述的化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物或氘化类似物，其中所述化合物选自由以下项组成的组：
25.根据权利要求1或2所述的化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物或氘化类似物，其中R3是
26.根据权利要求1或2所述的化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物或氘化类似物，其中Q是：
27.根据权利要求1或2所述的化合物，或其药...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种式(i)的化合物
2.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物或氘化类似物，其中r4是cf3。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物或氘化类似物，其中x是nh。
4.根据权利要求1或2中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物或氘化类似物，其中x是n并且r1和l任选地被一个或多个r5取代，
5.根据权利要求1或2所述的化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物或氘化类似物，其中x、r1、r2和l是：
6.根据权利要求1或2所述的化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物或氘化类似物，x、r1、r2和l是：
7.根据权利要求1或2所述的化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物或氘化类似物，其中x是c、ch或ch2。
8.根据权利要求1或2所述的化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物或氘化类似物，其中x是c或ch并且r1和l任选地被一个或多个r5取代
9.根据权利要求1或2所述的化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物或氘化类似物，其中x、r1、r2和l是：
10.根据权利要求1或2所述的化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物或氘化类似物，其中x、r1、r2和l是：
11.根据权利要求1或2所述的化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物或氘化类似物，其中x是任选地被一个或多个r5取代的3-7元环烷基；或者任选地被一个或多个r5取代的4-7元杂环烷基；并且r1和l任选地被一个或多个r5取代。
12.根据权利要求1或2所述的化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物或氘化类似物，其中r1和r2稠合形成吡咯并吡啶，所述吡咯并吡啶任选地被一个或多个r10取代。
13.根据权利要求1、2或12所述的化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物或氘化类似物，其中所述化合物由式ia表示：
14.根据权利要求1、2或12所述的化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物或氘化类似物，其中所述化合物由式ib表示：
15.根据权利要求1、2或12所述的化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物或氘化类似物，其中所述化合物由式ic表示：
16.根据权利要求1、2或12所述的化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物或氘化类似物，其中x、r1、r2、l、q和z是：
17.根据权利要求1或2所述的化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物或氘化类似物，其中所述化合物由式id、ie、if或ig表示：
18.根据权利要求1、2或12所述的化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物或氘化类似物，所述化合物由式ih表示：
19.根据权利要求1、2或12所述的化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物或氘化类似物，所述化合物由式ii表示：
20.根据权利要求1或2所述的化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物或氘化类似物，其中r2和r3与它们所连接的原子一起形成稠合环烷基或稠合杂环基。
21.根据权利要求1、2或12所述的化合物，或其药学上可...
【专利技术属性】
技术研发人员：G·巴兰，J·钱德拉塞卡，J·J·张，K·S·柯里，S·D·霍尔姆博，J·M·雅各布森，J·E·克罗普，S·H·李，Y·莫扎米，L·B·帕特尔，T·J·保尔，S·佩雷奥尔特，P·J·萨尔沃，J·A·特雷贝格，H·A·威弗，
申请(专利权)人：吉利德科学公司，
类型：发明
国别省市：
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