【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及化合物晶体领域，特别是一种细胞毒素duostatin 5中间体的共结晶体及制备方法。
技术介绍
1、duostatin 5（duo-5）是一种基于海洋生物提取的天然毒素的衍生物，作为细胞毒素，应用于抗体偶联药物（antibody-drug conjugate，adc）。采用duo-5作为毒素的生物新药研发，处在药物开发的多个时期，目前进展最快的处于上市申请阶段（nda）。根据临床上治疗效果，作为毒素的duo-5，对不可切除的局部晚期、复发或转移性乳腺癌具有明显的抑制作用，同时在非小细胞肺癌、胃癌或胃食管结合部腺癌、胰腺癌、直肠癌等其它适应症，研究人员也在积极开展相应的临床试验。fmoc-duo-5作为duo-5氨基保护的前体，在duo-5生产中属于关键中间体，两者的化学结构式如下：
2、。
3、duo-5分子中含有9个手性中心，理论上有29个手性异构体，而分子结构与药物活性密切相关，在药物研究与开发过程中，对手性药物的手性异构体，需要进行仔细研究，并要严格制定手性异构体的控制限度，否则，会产生意想不到的严重后果。这是由于手性结构药物中不同手性异构体，展示出的不同活性与作用，对药物治疗效果产生非常大的差别，所以，对药物含有手性中心的鉴别与确定，在药物研发过程中具有非常重要的作用。从fmoc-duo-5和duo-5结构可见，两者之间的手性中心保持一致，如果确定fmoc-duo-5手性中心结构，duo-5的手性结构也可以相应确定。
4、目前，fmoc-duo-5和duo-5的制备方法已
技术实现思路
1、本专利技术的目的在于首次找到fmoc-duo-5晶体，并提供了其制备方法，解决该化合物在药物研究过程中结构确证的难题，为fmoc-duo-5和duo-5的绝对构型提供了有力证据。
2、为实现本专利技术的目的，解决的技术方案为：
3、一种细胞毒素中间体的共结晶体，所述细胞毒素中间体为fmoc-duo-5，所述共结晶体分子式为c55h79n9o8•2(c4h12o)•1.15(h2o)，其中c55h79n9o8的结构式为：
4、；
5、c4h12o为甲基叔丁基醚，h2o为水，所述细胞毒素中间体的共结晶体以2θ角度表示的x-射线粉末衍射在5.3±0.2°,5.5±0.2°,7.1±0.2°,7.6±0.2°,9.3±0.2°,9.6±0.2°,9.7±0.2°,9.9±0.2°,10.5±0.2°,10.8±0.2°,13.4±0.2°,16.1±0.2°,16.2±0.2°,16.4±0.2°,17.0±0.2°,17.8±0.2°,19.5±0.2°,20.3±0.2°,21.7±0.2°具有至少四个或四个以上的特征峰。
6、进一步的，所述细胞毒素中间体的共结晶体属于正交晶系, p212121空间群,其单胞参数为: a=11.04860(10)å, b=33.7524(3) å, c=37.0525(3) å, α=90°,β=90°,γ=90°,v= 13817.5(2) å3。
7、一种细胞毒素中间体的共结晶体的制备方法，包括如下步骤：
8、将fmoc-duo-5置于溶剂中，15～50℃温度下溶解，fmoc-duo-5在溶液浓度为1～50mg/ml；将上述溶液过滤，于-10～50℃静置，析出晶体即得；
9、所述溶剂选自丙酮、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、甲苯或上述溶剂的任意组合。
10、进一步的，所述溶剂选自甲基叔丁基醚；fmoc-duo-5在溶液中浓度为10～30 mg/ml；静置温度为0～20℃。
11、进一步的，fmoc-duo-5置于溶剂中可使用超声振荡溶解。当使用fmoc-duo-5在溶液浓度较高时（例如超过30 mg/ml）可使用加热超声振荡溶解，温度为40～50℃。
12、一种细胞毒素中间体的共结晶体在制备抗体偶联药物中的应用。
13、将fmoc-duo-5的共结晶体制备duo-5，具体方法如下：取fmoc-duo-5共结晶体溶于二氯甲烷和n、n-二甲基甲酰胺混合液中，降温至0℃，加入二乙基胺，常温下反应15-25小时，lcms检测反应完全，溶液浓缩，纯化后即得目标产物。得到的duo-5作为细胞毒素用于制备抗体偶联药物。
14、本专利技术与现有技术相比，其显著优点是：
15、本申请首次发现了fmoc-duo-5晶体，解决了该化合物在药物研究过程中结构确证的难题，为fmoc-duo-5和duo-5的绝对构型提供了有力证据，fmoc-duo-5的构型如下：
16、。
17、同时，本专利技术提供的fmoc-duo-5晶体制备方法操作简单，制备的共结晶体纯度高，粒径分布均匀。
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1.一种细胞毒素中间体的共结晶体，所述细胞毒素中间体为Fmoc-DUO-5，其特征在于：所述共结晶体分子式为C55H79N9O8•2(C4H12O) • 1.15(H2O)，其中C55H79N9O8的结构式为：
2.根据权利要求1所述的一种细胞毒素中间体的共结晶体，其特征在于：所述细胞毒素中间体的共结晶体属于正交晶系,P212121空间群,其单胞参数为: a=11.04860(10)Å, b=33.7524(3) Å, c=37.0525(3) Å, α=90°,β=90°,γ=90°,V= 13817.5(2) Å3。
3.一种细胞毒素中间体的共结晶体的制备方法，其特征在于：所述制备方法包括如下步骤：
4.根据权利要求3所述的一种细胞毒素中间体的共结晶体的制备方法，其特征在于：所述溶剂选自甲基叔丁基醚；Fmoc-DUO-5在溶液中的浓度为10～30 mg/mL；静置温度为0～20℃。
5.一种细胞毒素中间体的共结晶体在制备抗体偶联药物中的应用。
【技术特征摘要】
1.一种细胞毒素中间体的共结晶体，所述细胞毒素中间体为fmoc-duo-5，其特征在于：所述共结晶体分子式为c55h79n9o8•2(c4h12o) • 1.15(h2o)，其中c55h79n9o8的结构式为：
2.根据权利要求1所述的一种细胞毒素中间体的共结晶体，其特征在于：所述细胞毒素中间体的共结晶体属于正交晶系,p212121空间群,其单胞参数为: a=11.04860(10)å, b=33.7524(3) å, c=37.0525...
【专利技术属性】
技术研发人员：赵永生，张文梦，郑兴旺，贾忠全，李海泓，
申请(专利权)人：南京联宁生物制药有限公司，
类型：发明
国别省市：
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