培美曲塞硫脲盐及其制备方法技术

本发明专利技术公开了培美曲塞硫脲盐及其制备方法，以及含有培美曲塞硫脲盐的药物组合物。培美曲塞硫脲盐是由培美曲塞与硫脲在水和／或有机溶剂中反应生成，制备工艺简单，收率高，稳定性好。

Pemetrexed salt and process for preparing the same

The present invention discloses pemetrexed thiourea salts, a process for their preparation and a pharmaceutical composition containing pemetrexed salts. Pemetrexed is prepared by the reaction of pemetrexed and thiourea in water and / or organic solvents. The preparation process is simple, the yield is high and the stability is good.

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于药学领域，具体地说，涉及。
技术介绍
培美曲塞二钠是礼来(Eli Lily)公司开发的用于治疗恶性胸膜间皮瘤和非小细胞肺癌的二线新药，商品名为Alimta，结构式如下<formula>formula see original document page 3</formula> Alimta是一种抗叶酸代谢的抗肿瘤药物，它通过干扰细胞复制过程中叶酸依赖 性代谢过程而发挥作用。体外试验显示，该药物可以抑制胸苷酸合成酶、二氢叶酸还原 酶、甘氨酸核糖核苷甲酰基转移酶等叶酸依赖性酶。这些酶参与胸腺嘧啶核苷和嘌呤核 苷的生物合成，当其中一种或一种以上的酶被阻断时，癌细胞就不能生长繁殖。在当前 已被批准的叶酸拮抗剂中，除Alimta外均不能实现以三种不同的酶作为耙，因此Alimta 较其他叶酸拮抗剂作用时间长。 2004年2月5日，Alimta被美国食品药品监督管理局(FDA)正式批准为与顺铂 联合用于治疗不能手术的恶性胸膜间皮瘤的一线药物。Alimta早先已被FDA指定为治疗 此适应症的罕见病用药，它也是得到FDA批准的第一种治疗此症的药物。 目前，培美曲塞的主要剂型为二钠盐，美国专利US5344932公开了培美曲塞及 其药用盐化合物。US6013828公开了制备培美曲塞二钠盐的方法。CN03138056.5公开 了使用培美曲塞或其钠盐与二价金属离子的氧化物或氯化物反应制备培美曲塞二价金属 离子盐，培美曲塞与有机胺或无机氨反应制备培美曲塞铵盐化合物的方法，但使用的有 机胺未提及硫脲。 现有的作为临床药物的培美曲塞盐存在稳定性差、制备过程复杂、收率低等缺 点，因此开发新的稳定性良好，制备工艺简单且临床用药效果好的培美曲塞盐具有重要 意义。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种培美曲塞硫脲盐，其具有式(I)所示的结构，化学名 称N-[4-[2-(2-氨基-4， 7- 二氢-4-氧代-1H-吡咯并[2， 3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰 基]-L-谷氨酸'硫脲盐。 进一步地，所述培美曲塞硫脲盐含有0 10个结晶水分子；更优选地，其含有1 6个结晶水分子。 本专利技术另一目的在于提供制备培美曲塞硫脲盐的方法，所述方法是以培美曲塞 和硫脲为原料，在水、或有机溶剂、或水/有机溶剂混合液中进行反应，然后从该含有培 美曲塞硫脲盐的反应溶液中分离得到培美曲塞硫脲盐。 进一步地，所述有机溶剂可以为在反应条件不影响原料和产物结构的任何一种 有机溶剂。应理解，只要能够不使所述培美曲塞及其硫脲盐在反应过程中发生结构变化 且不影响反应的任何有机溶剂都是可用的。更优选地，所述有机溶剂为醇、醚、S旨，例 如甲醇、乙醇或乙酸乙酯。 进一步地，原料培美曲塞和硫脲的摩尔比例为i : 1 20，更优选为i : 5。 进一步地，步骤(3)所得的培美曲塞硫脲盐为不含结晶水的培美曲塞硫脲盐或含 有1 10个结晶水的水合培美曲塞硫脲盐。 本专利技术的再一目的是提供一种药物组合物，其含有有效量的培美曲塞硫脲盐化合物，以及药学上可接受的载体。 进一步地，所述有效量为所述化合物占药物组合物的0.01-99.99% ;更进一步 地，所述有效量为所述化合物占药物组合物的0.01-85% ;更特别地，所述有效量为所述 化合物占药物组合物的0.1-60%。 所述药物组合物可以施用于个体，作为一种叶酸拮抗剂，或者作为治疗性胸膜 间皮瘤或非小细胞肺癌的药物。通常，可将所述化合物或组合物配制于无毒的、惰性的 和药学上可接受的水性载体介质中。配制好的药物可以通过常规途径进行给药，其中包 括但并不限于肌内、静脉内或皮下给药。 所述药学上可接受的载体包括但不限于生理盐水、缓冲液、葡萄糖溶液、注 射用水、氯化钠、甘露醇、乙醇及其组合。 本专利技术的药物组合物可以制成针剂形式，其中包括但不限于无菌溶液型注射 液，注射用无菌粉末。此外，也可制备成其他给药途径的药物组合物。 本专利技术的培美曲塞硫脲盐是一种很好的水溶性培美曲塞胺盐类化合物，与其他 形式的培美曲塞相比，它具有稳定性好，易于制备的优点，为培美曲塞的剂型研究提供 了新的选择。具体实施例方式以下结合具体实施方式，对本专利技术作进一步详述，以下实施例只是作为对本专利技术的说明，不用于限制本专利技术的范围。 实施例1培美曲塞硫脲盐的制备工艺1在100ml反应瓶中，投入培美曲塞2.50g(5.85mmo1)，加入去离子水25ml，硫脲 盐0.668g(8.78mmo1)，常温搅拌反应1小时，过滤，滤液减压蒸馏析出固体，加入甲醇， 至大部分产物析出，过滤，真空干燥，得2.26g，收率76.4%。 元素分析C: 49.90(理论值49.79% )， H: 5.49(理论值5.57% )， N: 19.53(理 论值19.36% )。 红外光谱(KBr压片)特征吸收峰(cm—及其归属3330(C-NH2， -NH， -OH)， 3046(C6H4，苯环碳氢伸縮振动)，2929(-CH2-)， 2510(-NH3， )， 1648(C = 0)， 1500， 1392(C6H4，苯环骨架振动)。 力核磁共振图谱(DMSO-de)，化学位移S(ppm)及质子数的归属8.03(s， br， 1H， Ph-CO-NH)， 7.90(d， 2H， C6H4)， 7.32(d， 2H， C6H4)， 6.26(s， 1H， CH)， 6.05(s， 2H， NH2)， 4.45(m， 1H， CH)， 2.82(t， 2H， CH2)， 2.76(t， 2H， CH2)， 2.40(m， 2H， CH2)， 2.21(t， 2H， CH2)。 实施例2培美曲塞硫脲盐的制备工艺2在100ml反应瓶中，投入培美曲塞2.50g(5.85mmo1)，加入无水甲醇60ml，搅拌 溶解，加入硫脲0.445g(5.85mmo1)，常温搅拌反应0.5小时，过滤，用甲醇和水洗涤，真 空干燥，得1.64g，收率55.3%。 实施例3培美曲塞硫脲盐的制备工艺3在100ml反应瓶中，投入培美曲塞2.50g(5.85mmo1)，加入无水乙醇60ml，搅拌 溶解，加入硫脲2.23g(29.27mmo1)，常温搅拌反应1小时，过滤，用乙醇和水洗涤，真空 干燥，得1.90g，收率64.2%。 实施例4培美曲塞硫脲盐的制备工艺4在250ml反应瓶中，投入培美曲塞2.50g(5.85mmo1)，加入乙酸乙酯100ml，搅 拌，加入硫脲0.668g(8.78mmo1)，常温搅拌反应2小时，过滤，用乙醇洗涤，真空干燥， 得1.37g，收率46.3%。 实施例5培美曲塞硫脲盐的制备工艺5在100ml反应瓶中，投入培美曲塞2.50g(5.85mmo1)，加入去离子水25ml、甲醇 25ml，搅拌，加入硫脲8.9g(117mmo1)，常温搅拌反应1小时，过滤，滤液减压蒸馏析出 固体。加入甲醇，至大部分产物析出，过滤，真空干燥，得4.74g，收率80.2%。 实施例6培美曲塞硫脲盐的制备工艺6在100ml反应瓶中，投入培美曲塞2.50g(5.85mmo1)，加入去离子水25ml、乙醇25ml，加入硫脲0.668g(8.78mmo1)，常温搅拌反应5小时，过滤，滤液减压本文档来自技高网...

【技术保护点】
培美曲塞硫脲盐，其特征在于，具有式（１）所示的结构，　　　　＊＊＊　　（Ⅰ）。

【技术特征摘要】
培美曲塞硫脲盐，其特征在于，具有式(1)所示的结构，2. 根据权利要求1所述的培美曲塞硫脲盐，其特征在于，含有0 10个结晶水分子。3. —种制备如权利要求1或2所述的培美曲塞硫脲盐的方法，其特征在于，所述方法是以培美曲塞和硫脲为原料，在水、或有机溶剂、或水/有机溶剂混合液中进行反应，然后从该含有培美曲塞硫脲盐的反应溶液中分离得到培美曲塞硫脲盐。4....

【专利技术属性】
技术研发人员：唐田，王彦青，朱丹，吴筱昆，李勇，陈萍，黄传贵，刘碧秀，
申请(专利权)人：深圳海王药业有限公司，
类型：发明
国别省市：94[]