本发明专利技术公开了一种内质网靶向型铑(I)配合物、制备方法及应用，靶向型铑(I)配合物的结构式如式I所示；制备方法包括以下步骤：步骤一、制备配体：氨基异腈和苯丁酸氮芥进行酰胺化反应，得到配体；步骤二、制备靶向型铑(I)配合物：将步骤一得到的配体与苯异腈铑(I)配合物反应，得到所述式I所述的靶向型铑(I)配合物；所述靶向型铑(I)配合物应用于制备抗癌药物以及制备II型ICD诱导剂药物；本发明专利技术的靶向型铑(I)配合物不仅具有优异的抗肿瘤活性，且作为II型ICD诱导剂诱导肿瘤细胞发生ICD；制备过程简单、条件温和，具有大规模生产的可能，具有工业和实际应用的潜力；具有良好的生物相容性，有利于临床使用。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及医药，特别涉及一种内质网靶向型铑(i)配合物、制备方法及应用。
技术介绍
1、癌症是全球第二大死因，目前的化疗和放疗等治疗策略面临着肿瘤复发和癌症转移的困扰。免疫疗法具有高效、持久、特异性杀伤肿瘤细胞等优点，已成为癌症手术、化疗和放疗后的很有前景的治疗方法。免疫原性细胞死亡(icd)通过诱导抗肿瘤免疫反应来提高肿瘤治疗效果，近年来受到科学界广泛关注。icd的特点是免疫刺激损伤相关分子模式(damps)的细胞外释放，可以刺激树突细胞(dc)成熟并通过激活t细胞进一步启动适应性抗肿瘤免疫。icd与内质网(er)应激密切相关，触发未折叠蛋白反应和释放damps。icd诱导剂根据其er靶向能力可分为两类。i型icd诱导剂通过非er相关分子靶点诱导icd，如临床上使用的化学药物奥沙利铂和阿霉素；ii型icd诱导剂直接靶向er引发er应激，具有更高的icd诱导能力，如一些光动力/光热药物。然而，大多数er靶向光敏剂或光热剂的合成复杂，且需要持续的光照射。因此，开发具有er靶向的新型ii型icd诱导剂具有潜在的临床应用前景。
2、有机小分子在fda批准的药物中仍占主导地位(≈75 %)，但作为ii型icd诱导剂的化疗用有机分子很少报道。金属配合物具有可预测和独特的几何构型、丰富和可调整的氧化还原特性和多样化的配体交换动力学和热力学等独特优势，近年来也被开发为icd诱导剂。如：以pt、ru、ir和au等为基础的抗癌金属药物。因此，合理设计新型抗癌金属配合物作为ii型icd诱导剂，有望成为肿瘤免疫治疗的潜在药物。
3、在新型抗癌金属配合物中，铑(i)配合物和铂(ii)配合物互为等电子体，同属于d8电子构型平面正方形金属配合物，因此铑(i)配合物被认为是一种极具潜力的非铂类金属抗肿瘤药物。但是，目前还没有铑(i)配合物作为icd诱导剂的报道出现。此外，由于铑(i)金属中心富电子结构容易被氧化，致使一些铑(i)配合物在常规情况下不能稳定存在。异腈配体具有π-共轭效应能够稳定富电子的铑(i)金属中心，因而成为铑(i)配合物中最常报道的配体之一。苯异腈基铑(i)配合物由于平面正方形结构决定其在空间上具有不饱和性，存在分子间非共价的金属相互作用，能在水相中进行自组装形成纳米纤维表现出强烈的近红外磷光发射，是一类同时具有近红外磷光成像和抗肿瘤活性的金属配合物。
技术实现思路
1、专利技术的目的在于提供一种内质网靶向型铑(i)配合物、制备方法及应用，解决传统的ii型icd诱导剂种类比较少、合成复杂且抗肿瘤活性有待改善的问题。
2、本专利技术是这样实现的，一种内质网靶向型铑(i)配合物，所述靶向型铑(i)配合物的结构式如式i所示：式i。
3、本专利技术中的靶向型铑(i)配合物，一方面，铑(i)配合物具有优异的抗肿瘤活性，对人乳腺癌细胞mb-231的细胞毒性优于经典金属抗癌药物顺铂(cddp)；另一方面，本专利技术的铑(i)配合物可以靶向内质网，直接引发ros依赖的er应激，表现出icd的特征，包括细胞表面暴露出内质网蛋白钙网蛋白(crt)、分泌高迁移率蛋白1(hmgb1)和释放三磷酸腺苷(atp)，增强肿瘤免疫原性，激活机体抗肿瘤免疫。可知，本专利技术的内质网靶向型铑(i)配合物不仅具有优异的抗肿瘤活性，而且还能作为ii型icd诱导剂诱导肿瘤细胞发生icd；因此，本专利技术的内质网靶向型铑(i)配合物可用于癌症免疫治疗。
4、本专利技术内质网靶向型铑(i)配合物的结构式精确。
5、本专利技术的进一步技术方案是：所述靶向型铑(i)配合物的阴离子为：cl–、br–或i–。
6、本专利技术的进一步技术方案是：所述靶向型铑(i)配合物由配体与苯异腈铑(i)配合物反应得到，所述靶向型铑(i)配合物可记为[rh(c-n)3l]，所述配体l为4-(4-(双(2-氯乙基)氨基)苯基)-n-(4-(甲基咪唑烷基)苯基)丁酰胺。
7、本专利技术还提供一种内质网靶向型铑(i)配合物的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
8、步骤一、制备配体：将氨基异腈和苯丁酸氮芥进行酰胺化反应，得到配体；
9、步骤二、制备靶向型铑(i)配合物：将步骤一得到的配体与苯异腈铑(i)配合物反应，得到所述式i所述的靶向型铑(i)配合物。
10、大多数er靶向光敏剂或光热剂的合成复杂，且需要持续的光照射；本专利技术的制备过程简单、条件温和，具有大规模生产的可能，具有工业和实际应用的潜力。
11、本专利技术的进一步技术方案是：所述步骤一的具体步骤：
12、11）在室温，空气气氛下，将对苯二胺中加入助溶剂和氯仿；再加入氢氧化钾水溶液，回流反应，萃取后收集有机相，处理后得到氨基异腈；
13、12）在室温，无水无氧环境下，苯丁酸氮芥溶于有机溶剂中，再加入第一催化剂以及多肽缩合试剂，反应后，再加入所述步骤11）得到的氨基异腈和第二催化剂，进行酰胺化反应，处理后得到配体。
14、本专利技术中关于配体的具体制备方法，所用到的原料以及工艺条件相比现有技术更加的简单易实现，使得配体的制备方法更加的简单，具有大规模生产的可能，具有工业和实际应用的潜力。
15、本专利技术的进一步技术方案是：所述步骤11）中萃取溶剂为二氯甲烷，助溶剂为乙醇；所述步骤12）中有机溶剂为二氯甲烷，第一催化剂为4-二甲基氨基吡啶(dmap)，第二催化剂为n,n-二异丙基乙胺(dipea)，多肽缩合试剂为o-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸盐(hbtu)。
16、本专利技术的进一步技术方案是：所述氨基异腈和苯丁酸氮芥的摩尔比为3:1。
17、本专利技术的进一步技术方案是：所述步骤二的具体步骤：
18、21） 在室温，空气气氛下，将水合铑与2，6-二甲基苯异腈溶解于有机溶剂进行反应，得到苯异腈铑(i)配合物；
19、22）在室温，空气气氛下，将步骤一得到的配体与苯异腈铑(i)配合物溶解于有机溶剂进行反应，重结晶，得到式i所述的靶向型铑(i)配合物。
20、本专利技术的进一步技术方案是：所述步骤21）中的有机溶剂为二氯甲烷，水合铑与2，6-二甲基苯异腈摩尔比为1：6；所述步骤22）中所述有机溶剂为二氯甲烷，且所述配体与苯异腈铑(i)配合物摩尔比为1：1.05。
21、本专利技术还提供一种内质网靶向型铑(i)配合物的应用，所述靶向型铑(i)配合物采用所述的制备方法得到，应用于制备抗癌药物以及制备ii型icd诱导剂药物。
22、本专利技术所使用的内质网靶向型铑(i)配合物具有良好的生物相容性，有利于临床使用。
23、本专利技术的有益效果：本专利技术中的靶向型铑(i)配合物，一方面，铑(i)配合物具有优异的抗肿瘤活性，对人乳腺癌细胞mb-231的细胞毒性优于经典金属抗癌药物顺铂(cddp)；另一方面，本专利技术的铑(i)配合物可以靶向内质网，直接引发ros依赖的er应激，表现出icd的特征，包括细胞表面暴露出内质网蛋白钙网蛋白(crt)、分泌高本文档来自技高网
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【技术保护点】
1.一种内质网靶向型铑(I)配合物，其特征在于，所述靶向型铑(I)配合物的结构式如式I所示：式I。
2.根据权利要求1所述的一种内质网靶向型铑(I)配合物，其特征在于，所述靶向型铑(I)配合物的阴离子为：Cl–、Br–或I–。
3.根据权利要求1所述的一种内质网靶向型铑(I)配合物，其特征在于，所述靶向型铑(I)配合物由配体与苯异腈铑(I)配合物反应得到，所述靶向型铑(I)配合物可记为[Rh(C-N)3L]，所述配体L为4-(4-(双(2-氯乙基)氨基)苯基)-N-(4-(甲基咪唑烷基)苯基)丁酰胺。
4.一种内质网靶向型铑(I)配合物的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
5.根据权利要求4所述的一种内质网靶向型铑(I)配合物的制备方法，其特征在于，所述步骤一的具体步骤：
6.根据权利要求5所述的一种内质网靶向型铑(I)配合物的制备方法，其特征在于，所述步骤11）中萃取溶剂为二氯甲烷，助溶剂为乙醇；所述步骤12）中有机溶剂为二氯甲烷，第一催化剂为4-二甲基氨基吡啶，第二催化剂为N,N-二异丙基乙胺，多肽缩合试剂为O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸盐。
7.根据权利要求4所述的一种内质网靶向型铑(I)配合物的制备方法，其特征在于，所述氨基异腈和苯丁酸氮芥的摩尔比为3:1。
8.根据权利要求4所述的一种内质网靶向型铑(I)配合物的制备方法，其特征在于，所述步骤二的具体步骤：
9.根据权利要求7所述的一种内质网靶向型铑(I)配合物的制备方法，其特征在于，所述步骤21）中的有机溶剂为二氯甲烷，水合铑与2，6-二甲基苯异腈摩尔比为1：6所述步骤22）中所述有机溶剂为二氯甲烷，且所述配体与苯异腈铑(I)配合物摩尔比为1：1.05。
10.一种内质网靶向型铑(I)配合物的应用，其特征在于，所述靶向型铑(I)配合物采用权利要求4-9中任意一项所述的制备方法得到，应用于制备抗癌药物以及制备II型ICD诱导剂药物。
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【技术特征摘要】
1.一种内质网靶向型铑(i)配合物，其特征在于，所述靶向型铑(i)配合物的结构式如式i所示：式i。
2.根据权利要求1所述的一种内质网靶向型铑(i)配合物，其特征在于，所述靶向型铑(i)配合物的阴离子为：cl–、br–或i–。
3.根据权利要求1所述的一种内质网靶向型铑(i)配合物，其特征在于，所述靶向型铑(i)配合物由配体与苯异腈铑(i)配合物反应得到，所述靶向型铑(i)配合物可记为[rh(c-n)3l]，所述配体l为4-(4-(双(2-氯乙基)氨基)苯基)-n-(4-(甲基咪唑烷基)苯基)丁酰胺。
4.一种内质网靶向型铑(i)配合物的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
5.根据权利要求4所述的一种内质网靶向型铑(i)配合物的制备方法，其特征在于，所述步骤一的具体步骤：
6.根据权利要求5所述的一种内质网靶向型铑(i)配合物的制备方法，其特征在于，所述步骤11）中萃取溶剂为二氯甲烷，助...
【专利技术属性】
技术研发人员：王俊，向往，何穗穗，殷俊，匡韬，张嘉恒，李凯玲，喻翠云，魏华，
申请(专利权)人：南华大学，
类型：发明
国别省市：
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