【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
在某些方面，本文提供了用于在人受试者中治疗表达cd20的癌症的方法，所述方法包括双重特异性抗cd20×抗cd3抗体的施用。
技术介绍
1、抗体基治疗剂已成功用于治疗多种疾病，包括癌症和自体免疫/炎性病症。仍需要对这类药物进行改善，具体地对于增强它们的临床效力来说。有待探索的一个方向是其它和新型抗原结合位点向抗体基药物的工程化，从而使得单个免疫球蛋白分子能够共接合两个不同的抗原。由于抗体可变区(fv)的显著多样性使得有可能产生识别几乎任何分子的fv，因此产生这些双重特异性抗体的典型方法是将新的可变区引入抗体。
2、已研究了一些替代抗体形式的双重特异性靶向(chames&baty,2009,mabs 1[6]:1-9；holliger&hudson,2005,nature biotechnology 23[9]:1126-1136；kontermann,mabs4(2):182(2012)，以上所有文献全部明确通过引用并入本文)。起初，通过将分别产生单个单克隆抗体的两个细胞系融合来制备双重特异性抗体(milstein等人,1983,nature 305:537-540)。尽管所产生的杂交的杂交瘤或四杂交瘤的确产生双重特异性抗体，但是它们仅是少数群体，并且需要彻底纯化来分离所期望的抗体。对此的工程化解决方案是使用抗体片段制备双重特异性体。由于这些片段缺少全长抗体的复杂四级结构，因此可以在单一基因构建体中连接可变轻链和重链。已产生了具有多种不同形式的抗体片段，包括双体、单链双体、串联scfv和fab2双重特异
3、最近的工作已尝试通过将双重结合工程化到全长抗体-样形式中来解决片段-基双重特异性体的缺点(wu等人,2007,nature biotechnology 25[11]:1290-1297；ussn12/477,711；michaelson等人,2009,mabs 1[2]:128-141；pct/us2008/074693；zuo等人,2000,protein engineering 13[5]:361-367；ussn09/865,198；shen等人,2006,j biol chem281[16]:10706-10714；lu等人,2005,j biol chem 280[20]:19665-19672；pct/us2005/025472；明确通过引用并入本文)。这些形式克服了抗体片段双重特异性体的一些障碍，这主要是因为它们含有fc区。这些形式的一个显著缺点是因为它们在均二聚恒定链上构建新的抗原结合位点，因此与新抗原的结合始终是二价的。
4、对于作为治疗性双重特异性形式中的共靶标而吸引人的多种抗原，所期望的结合是一价的，而不是二价的。对于多种免疫受体，细胞激活伴有一价结合相互作用的交联。交联机制通常由抗体/抗原免疫复合物介导，或者经由效应细胞与靶细胞的接合介导。例如，低亲和力fcγ受体(fcγr)，如fcγriia、fcγriib和fcγriiia一价结合至抗体fc区。一价结合不激活表达这些fcγr的细胞；然而，一旦免疫复合或细胞与细胞接触，则受体在细胞表面上交联并聚集，从而导致激活。对于负责介导细胞杀伤的受体，例如，自然杀伤(nk)细胞上的fcγriiia，当效应细胞以高亲和形式接合靶细胞时，发生受体交联和细胞激活(bowles&weiner,2005,j immunol methods 304:88-99，明确通过引用并入)。类似地，在b细胞上，只有当它接合至与细胞表面b细胞受体(bcr)的免疫复合物中时，抑制性受体fcγriib下调b细胞激活，这是通过可溶性igg与bcr所识别的相同抗原的免疫复合所介导的机制(heyman 2003,immunol lett 88[2]:157-161；smith and clatworthy,2010,naturereviews immunology 10:328-343；明确通过引用并入)。作为另一个实例，只有当其相关t细胞受体(tcr)以高亲和细胞与细胞突触接合抗原递呈细胞上加载抗原的mhc时，发生t-细胞的cd3激活(kuhns等人,2006,immunity 24:133-139)。的确，使用抗cd3抗体的cd3的非特异性二价交联引起细胞因子风暴和毒性(perruche等人,2009,j immunol 183[2]:953-61；chatenoud&bluestone,2007,nature reviews immunology 7:622–632；明确通过引用并入)。因此，对于实际临床使用，对于靶细胞的重定向杀伤，cd3共接合的优选模式是仅当与共接合的靶标接合时导致激活的一价结合。
5、因此，仍需要改善的双重特异性抗cd-20×抗cd3抗体和这些抗体用于在疗法中的使用的用途。
技术实现思路
0、专利技术概述
1、本文所描述的方法涉及用双重特异性抗cd20×抗cd3抗体治疗人受试者。
2、在一个方面，本文提供了用于治疗表达cd20的癌症的方法，其包括
3、在第一阶段、第二阶段、第三阶段和第四阶段，向患有表达cd20的癌症并且需要其治疗的人受试者施用双重特异性抗cd20×抗cd3抗体，
4、其中在第一阶段以约0.5mg至约1.1mg之间的第一阶段剂量的量向人受试者施用一次双重特异性抗cd20×抗cd3抗体，
5、在第二阶段以约1.5mg至约2.5mg之间的第二阶段剂量的量向人受试者施用一次双重特异性抗cd20×抗cd3抗体，
6、在第三阶段以约18mg至约22mg之间的第三阶段剂量的量向人受试者施用一次双重特异性抗cd20×抗cd3抗体，
7、在第四阶段以约45mg至约55mg之间的第四阶段剂量的量向人受试者施用至少一次双重特异性抗cd20×抗cd3抗体，
8、其中每次施用之间的时间段为约6至约8天。
9、在本文所提供的方法的一个实施方式中，所述方法基本由下列组成：其中第一阶段剂量的量为约0.8mg，其中第二阶段剂量的量为约2.0mg，其中第三阶段剂量的量为约20mg，并且其中第四阶段剂量的量为约50mg。
10、在一个实施方式中，施用第四阶段直至实现积极治本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.用于治疗表达CD20的癌症的方法，其包括
2.根据权利要求1所述的方法，其基本由下列组成
3.根据权利要求1所述的方法，其中施用所述第四阶段直至实现积极治疗反应。
4.根据权利要求3所述的方法，其中只要存在积极治疗反应，施用所述第四阶段。
5.根据权利要求1所述的方法，其中施用所述第四阶段5次。
6.根据权利要求5所述的方法，还包括第五阶段，其中以约45mg至约55mg之间的第五阶段剂量的量向所述人受试者施用至少一次所述双重特异性抗CD20×抗CD3抗体，
7.根据权利要求6所述的方法，其中只要存在积极治疗反应，施用所述第五阶段。
8.用于治疗表达CD20的癌症的方法，其包括
9.根据权利要求8所述的方法，其基本由下列组成
10.根据权利要求8所述的方法，其中施用所述第五阶段直至实现积极治疗反应。
11.根据权利要求8所述的方法，其中只要存在积极治疗反应，施用所述第五阶段。
12.根据权利要求8所述的方法，其中施用所述第五阶段4次。
14.根据权利要求13所述的方法，其中只要存在积极治疗反应，施用所述第六阶段。
15.根据权利要求10所述的方法，其中所述积极治疗反应是肿瘤尺寸减小、肿瘤生长速率降低、表达CD20+的癌症相关细胞数目减少、表达CD20+的癌症相关细胞死亡增加、表达CD20+的癌症相关细胞存活的抑制、表达CD20+的癌症相关增殖的抑制(即，减缓至特定程度，优选地停止)、人受试者存活率升高、与表达CD20的癌症有关的周围血液血细胞减少症的改善和表达CD20的癌症的一种或多种症状的任何量的减轻(主观和/或客观)。
16.用于治疗表达CD20的癌症的方法，其包括
17.根据权利要求16所述的方法，其基本由下列组成
18.根据权利要求16所述的方法，其中施用所述第五阶段直至实现积极治疗反应。
19.根据权利要求16所述的方法，其中只要存在积极治疗反应，施用所述第五阶段。
20.根据权利要求16所述的方法，其中施用所述第五阶段4次。
21.根据权利要求20所述的方法，还包括第六阶段，其中以约210μg/kg至约290μg/kg之间的第六阶段剂量的量向人受试者施用至少一次双重特异性抗CD20×抗CD3抗体，
22.根据权利要求21所述的方法，其中只要存在积极治疗反应，施用所述第六阶段。
23.根据权利要求16所述的方法，其中施用一次第五阶段，并且然后在之后约6至约8天之间，还包括第六阶段，其中以约340μg/kg至约380μg/kg之间的第六阶段剂量的量向人受试者施用至少一次双重特异性抗CD20×抗CD3抗体，
24.根据权利要求23所述的方法，其中所述第六阶段剂量的量为约360μg/kg。
25.根据权利要求23所述的方法，其中施用所述第六阶段直至实现积极治疗反应。
26.根据权利要求23所述的方法，其中只要存在积极治疗反应，施用所述第六阶段。
27.根据权利要求23所述的方法，其中施用所述第六阶段3次。
28.根据权利要求27所述的方法，还包括第七阶段，其中以约340μg/kg至约380μg/kg之间的第七阶段剂量的量向人受试者施用至少一次双重特异性抗CD20×抗CD3抗体，
29.根据权利要求28所述的方法，其中只要存在积极治疗反应，施用第七阶段。
30.根据权利要求23所述的方法，其中施用一次第六阶段，并且然后在之后约6至约8天之间，还包括第七阶段，其中以约475μg/kg至约525μg/kg之间的第七阶段剂量的量向人受试者施用至少一次双重特异性抗CD20×抗CD3抗体，
31.根据权利要求30所述的方法，其中所述第七阶段剂量的量为约500μg/kg。
32.根据权利要求30所述的方法，其中施用第七阶段直至实现积极治疗反应。
33.根据权利要求30所述的方法，其中只要存在积极治疗反应，施用第七阶段。
34.根据权利要求33所述的方法，其中施用所述第七阶段两次。
35.根据权利要求34所述的方法，还包括第八阶段，其中以约475μg/kg至约525μg/kg之间的第八阶段剂量的量向人受试者施用至少一次双重特异性抗CD20×抗CD3抗体，
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.用于治疗表达cd20的癌症的方法，其包括
2.根据权利要求1所述的方法，其基本由下列组成
3.根据权利要求1所述的方法，其中施用所述第四阶段直至实现积极治疗反应。
4.根据权利要求3所述的方法，其中只要存在积极治疗反应，施用所述第四阶段。
5.根据权利要求1所述的方法，其中施用所述第四阶段5次。
6.根据权利要求5所述的方法，还包括第五阶段，其中以约45mg至约55mg之间的第五阶段剂量的量向所述人受试者施用至少一次所述双重特异性抗cd20×抗cd3抗体，
7.根据权利要求6所述的方法，其中只要存在积极治疗反应，施用所述第五阶段。
8.用于治疗表达cd20的癌症的方法，其包括
9.根据权利要求8所述的方法，其基本由下列组成
10.根据权利要求8所述的方法，其中施用所述第五阶段直至实现积极治疗反应。
11.根据权利要求8所述的方法，其中只要存在积极治疗反应，施用所述第五阶段。
12.根据权利要求8所述的方法，其中施用所述第五阶段4次。
13.根据权利要求12所述的方法，还包括第六阶段，其中以约45mg至约55mg之间的第六阶段剂量的量向所述人受试者施用至少一次所述双重特异性抗cd20×抗cd3抗体，
14.根据权利要求13所述的方法，其中只要存在积极治疗反应，施用所述第六阶段。
15.根据权利要求10所述的方法，其中所述积极治疗反应是肿瘤尺寸减小、肿瘤生长速率降低、表达cd20+的癌症相关细胞数目减少、表达cd20+的癌症相关细胞死亡增加、表达cd20+的癌症相关细胞存活的抑制、表达cd20+的癌症相关增殖的抑制(即，减缓至特定程度，优选地停止)、人受试者存活率升高、与表达cd20的癌症有关的周围血液血细胞减少症的改善和表达cd20的癌症的一种或多种症状的任何量的减轻(主观和/或客观)。
16.用于治疗表达cd20的癌症的方法，其包括
17.根据权利要求16所述的方法，其基本由下列组成
18.根据权利要求16所述的方法，其中施用所述第五阶段直至实现积极治疗反应。
19.根据权利要求16所述的方法，其中只要存在积极治疗反应，施用所述第五阶段。
20.根据权利要求16所述的方法，其中施用所述第五阶段4次。
21.根据权利要求20所述的方法，还包括第六阶段，其中以约210μg/kg至约290μg/kg之间的第六阶段剂量的量向人受试者施用至少一次双重特异性抗cd20×抗cd3抗体，
22.根据权利要求21所述的方法，其中只要存在积极治疗反应，施用所述第六阶段。
23.根据权利要求16所述的方法，其中施用一次第五阶段，并且然后在之后约6至约8天之间，还包括第六阶段，其中以约340μg/kg至约380μg/kg之间的第六阶段剂量的量向人受试者施用至少一次双重特异性抗cd20×抗cd3抗体，
24.根据权利要求23所述的方法，其中所述第六阶段剂量的量为约360μg/kg。
25.根据权利要求23所述的方法，其中施用所述第六阶段直至实现积极治疗反应。
26.根据权利要求23所述的方法，其中只要存在积极治疗反应，施用所述第六阶段。
27.根据权利要求23所述的方法，其中施用所述第六阶段3次。
28.根据权利要求27所述的方法，还包括第七阶段，其中以约340μg/kg至约380μg/kg之间的第七阶段剂量的量向人受试者施用至少一次双重特异性抗cd20×抗cd3抗体，
29.根据权利要求28所述的方法，其中只要存在积极治疗反应，施用第七阶段。
30.根据权利要求23所述的方法，其中施用一次第六阶段，并且然后在之后约6至约8天之间，还包括第七阶段，其中以约475μg/kg至约525μg/kg之间的第七阶段剂量的量向人受试者施用至少一次双重特异性抗cd20×抗cd3抗体，
31.根据权利要求30所述的方法，其中所述第七阶段剂量的量为约500μg/kg。
32.根据权利要求30所述的方法，其中施用第七阶段直至实现积极治疗反应。
33.根据权利要求30所述的方法，其中只要存在积极治疗反应，施用第七阶段。
34.根据权利要求33所述的方法，其中施用所述第七阶段两次。
35.根据权利要求34所述的方法，还包括第八阶段，其中以约475μg/kg至约525μg/kg之间的第八阶段剂量的量向人受试者施用至少一次双重特异性抗cd20×抗cd3抗体，
36.根据权利要求35所述的方法，其中只要存在积极治疗反应，施用所述第八阶段。
37.用于治疗表达cd20的癌症的方法，其包括
38.根据权利要求37所述的方法，其基本由下列组成
39.根据权利要求37所述的方法，其中施用所述第六阶段直至实现积极治疗反应。
40.根据权利要求37所述的方法，其中只要存在积极治疗反应，施用所述第六阶段。
41.根据权利要求37所述的方法，其中施用所述第六阶段3次。
42.根据权利要求41所述的方法，还包括第七阶段，其中以约340μg/kg至约380μg/kg之间的第七阶段剂量的量向人受试者施用至少一次双重特异性抗cd20×抗cd3抗体，
43.根据权利要求41所述的方法，还包括第七阶段，其中以约450μg/kg至约550μg/kg之间的第七阶段剂量的量向人受试者施用至少一次双重特异性抗cd20×抗cd3抗体，其中如果施用不止一次第七阶段，则每个第七阶段施用在前一第七阶段施用后约13至约15天之间。
44.根据权利要求42或43所述的方法，其中只要存在积极治疗反应，施用第七阶段。
【专利技术属性】
技术研发人员：大卫·利博维茨，
申请(专利权)人：XENCOR股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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