【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及药物杂质制备，尤其涉及一种加巴喷丁杂质d的化学合成方法。
技术介绍
1、加巴喷丁(gabapentin)属神经调节药物，主要用作抗癫痫药，此外还可用于治疗神经性疼痛，其化学名为1-(氨甲基)环己基乙酸，分子式为c9h17no2，结构式如下：
2、
3、加巴喷丁杂质d是加巴喷丁生产过程中出现的一项杂质，其分子式为c18h29no2，结构式如下：
4、
5、加巴喷丁杂质d的含量大小关系到加巴喷丁成品的质量。采用加巴喷丁杂质d作为对照品，可以对加巴喷丁原料药中的该杂质进行定性和定量分析，帮助生产过程中对该杂质含量的控制，进而提高加巴喷丁成品质量。
6、现有技术中制备加巴喷丁杂质d采用的是从加巴喷丁原料药中分离的方法，例如，专利cn112679412a中采用逆流色谱法对加巴喷丁原料药中的微量杂质d进行分离制备。由于加巴喷丁原料药中杂质d的含量极低，通常在0.5％以下，因而分离制备方法难以大批量获得加巴喷丁杂质d，市售的加巴喷丁杂质d价格很高。目前尚未报道过加巴喷丁杂质d的化学合成方法。
技术实现思路
1、为了解决现有加巴喷丁杂质d制备方法难以实现大批量生产的技术问题，本专利技术提供了一种加巴喷丁杂质d的化学合成方法。采用该化学合成方法，能够实现加巴喷丁杂质d的大批量制备，制得的产物可作为对照品用于加巴喷丁原料药的质量控制。
2、本专利技术的具体技术方案为：
3、一种加巴喷丁杂质d的化学合成方法
4、(a)将式i化合物与二异丁胺进行缩合反应，得到式ii化合物；反应过程如下：
5、
6、(b)将式ii化合物与溴乙酸乙酯进行stork反应和水解反应，得到式iii化合物；反应过程如下：
7、
8、(c)将式iii化合物、加巴喷丁和还原剂进行还原胺化反应，得到加巴喷丁杂质d；反应过程如下：
9、
10、采用上述方法，避免了从加巴喷丁原料药中分离的方法，且该合成路线较短，原辅材料来源方便，后处理简单，反应的收率和产物的纯度较高，合成的加巴喷丁杂质d可作为对照品，用于加巴喷丁原料药中该杂质的定性和定量分析，从而提高加巴喷丁原料药的质量。
11、作为优选，步骤(a)的具体过程包括以下步骤：将式i化合物、二异丁胺和反应溶剂a混合，进行缩合反应后，分离出产物，获得式ii化合物。
12、作为优选，步骤(a)中，所述缩合反应的温度为110-115℃，时间为20-24h。
13、作为优选，步骤(a)中，所述式i化合物与二异丁胺之间的质量比为1:1-2。
14、作为优选，步骤(a)中，所述分离出产物的方法为减压浓缩除去反应溶剂a。
15、作为优选，步骤(b)的具体过程包括以下步骤：将式ii化合物、溴乙酸乙酯和反应溶剂b混合，进行stork反应后，加入醋酸、醋酸盐和水，进行水解反应，而后分离出产物，获得式iii化合物。
16、作为优选，步骤(b)中，所述stork反应的温度为80-85℃，时间为20-24h。
17、作为优选，步骤(b)中，所述水解反应的温度为80-85℃，时间为3-4h。
18、作为优选，步骤(b)中，所述式ii化合物与溴乙酸乙酯之间的质量比为1:0.7-0.9。
19、作为优选，步骤(b)中，所述式ii化合物、醋酸和醋酸盐之间的配比为1g:0.33-0.45ml:0.15-0.30g。
20、作为优选，步骤(b)中，在水解反应后，分离出产物，获得式iii化合物；所述分离出产物的过程包括以下步骤：减压浓缩除去反应溶剂后，用乙酸乙酯进行萃取，将所得的有机相用盐酸洗涤后，减压浓缩除去其中的溶剂，再对所得的油状物进行柱层析分离。
21、采用上述方法对步骤(b)的产物进行分离纯化，能够去除反应体系中残留的环己烷甲醛和二异丁胺，避免在后续步骤(c)还原胺化反应时发生竞争反应，提高还原胺化反应的选择性。
22、进一步地，步骤(b)中，所述柱层析分离的过程中，洗脱剂采用体积比为35-45:1的石油醚和乙酸乙酯的混合液。
23、作为优选，步骤(c)的具体过程包括以下步骤：将式iii化合物、加巴喷丁、反应溶剂c和还原剂混合，进行还原反应，再进行关环反应，而后分离出产物，获得加巴喷丁杂质d。
24、作为优选，步骤(c)中，所述还原剂为氰基硼氢化钠。
25、作为优选，步骤(c)中，所述还原反应的温度为20-30℃，反应至原料消失；所述关环反应的温度为60-70℃，时间为3-4h。
26、作为优选，步骤(c)中，所述式iii化合物、加巴喷丁和还原剂之间的质量比为1:1.0-1.5:0.6-0.8。
27、作为优选，步骤(c)中，所述分离出产物的过程包括以下步骤：减压浓缩后，加水，并调节ph至1.0-2.0，用二氯甲烷进行萃取，将所得的有机相用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩除去其中的溶剂，再进行柱层析分离。
28、与现有技术相比，本专利技术具有以下优点：
29、(1)本专利技术实现了加巴喷丁杂质d的化学合成，利于放大制备，能够实现加巴喷丁杂质d的大批量制备，相较于从加巴喷丁原料药中分离的方案而言有明显的优势。
30、(2)本专利技术加巴喷丁杂质d的化学合成方法能够实现较高的收率和产物纯度，获得的加巴喷丁杂质d可作为对照品用于加巴喷丁原料药的质量控制，此外还具有合成路线较短、原辅材料来源方便、后处理简单的优点。
31、(3)本专利技术在合成加巴喷丁杂质d的过程中，对iii化合物进行了特定的分离提纯操作，能够提高后续还原胺化反应的选择性。
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1.一种加巴喷丁杂质D的化学合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的化学合成方法，其特征在于，步骤(A)的具体过程包括以下步骤：将式I化合物、二异丁胺和反应溶剂a混合，进行缩合反应后，分离出产物，获得式II化合物。
3.根据权利要求1或2所述的化学合成方法，其特征在于，步骤(A)中，所述缩合反应的温度为110-115℃，时间为20-24h。
4.根据权利要求1所述的化学合成方法，其特征在于，步骤(B)的具体过程包括以下步骤：将式II化合物、溴乙酸乙酯和反应溶剂b混合，进行Stork反应后，加入醋酸、醋酸盐和水，进行水解反应，而后分离出产物，获得式III化合物。
5.根据权利要求1或4所述的化学合成方法，其特征在于，步骤(B)中，在水解反应后，分离出产物，获得式III化合物；所述分离出产物的过程包括以下步骤：减压浓缩除去反应溶剂后，用乙酸乙酯进行萃取，将所得的有机相用盐酸洗涤后，减压浓缩除去其中的溶剂，再对所得的油状物进行柱层析分离。
6.根据权利要求1或4所述的化学合成方法，其特征在于，步骤(B)中
7.根据权利要求4所述的化学合成方法，其特征在于，步骤(B)中，所述式II化合物、醋酸和醋酸盐之间的配比为1g:0.33-0.45mL:0.15-0.30g。
8.根据权利要求1所述的化学合成方法，其特征在于，步骤(C)的具体过程包括以下步骤：将式III化合物、加巴喷丁、反应溶剂c和还原剂混合，进行还原反应，再进行关环反应，而后分离出产物，获得加巴喷丁杂质D。
9.根据权利要求1或8所述的化学合成方法，其特征在于，步骤(C)中，所述还原剂为氰基硼氢化钠。
10.根据权利要求1所述的化学合成方法，其特征在于，步骤(C)中，所述还原反应的温度为20-30℃，反应至原料消失；所述关环反应的温度为60-70℃，时间为3-4h。
...【技术特征摘要】
1.一种加巴喷丁杂质d的化学合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的化学合成方法，其特征在于，步骤(a)的具体过程包括以下步骤：将式i化合物、二异丁胺和反应溶剂a混合，进行缩合反应后，分离出产物，获得式ii化合物。
3.根据权利要求1或2所述的化学合成方法，其特征在于，步骤(a)中，所述缩合反应的温度为110-115℃，时间为20-24h。
4.根据权利要求1所述的化学合成方法，其特征在于，步骤(b)的具体过程包括以下步骤：将式ii化合物、溴乙酸乙酯和反应溶剂b混合，进行stork反应后，加入醋酸、醋酸盐和水，进行水解反应，而后分离出产物，获得式iii化合物。
5.根据权利要求1或4所述的化学合成方法，其特征在于，步骤(b)中，在水解反应后，分离出产物，获得式iii化合物；所述分离出产物的过程包括以下步骤：减压浓缩除去反应溶剂后，用乙酸乙酯进行萃取，将所得的有机相用盐酸洗涤后，减压浓缩除去其中的溶剂，再对所得的...
【专利技术属性】
技术研发人员：陈李君，王秋园，陈昌赟，张飞霆，朱炽雄，赫亚征，
申请(专利权)人：浙江普洛家园药业有限公司，
类型：发明
国别省市：
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