【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及碘海醇杂质、中间体、制备方法及应用。
技术介绍
1、碘海醇(ii，iohexol，5-[乙酰基-(2,3-二羟丙基)-胺基]-n,n'-双(2,3-二羟丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺)，为一种水溶性、非离子型的x-ct造影剂原料。这种造影剂通常在进行ct造影诊断前注入静脉，用于血管造影，泌尿系统、脊髓及股关节、淋巴系统造影，具有造影密度低，毒性低，耐受性好等优点，是目前最好的造影剂之一，发达国家己完全用它取代了离子型造影剂，也是一类诊断用药。
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3、现有技术条件下的已经公开报道的碘海醇ii的合成方法有专利文献cn95112779和cn201110335452.1等，其合成方法主要为以下路线：
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5、目前，尚无碘海醇其他合成路线的报导。在此制备过程中，最后一个步骤，即烷基化过程，容易产生过度烷基化杂质，根据ich(人用药品注册技术要求国际协调会议)的指导原则，原料药需要控制已知杂质含量在0.15％及以下或在合理范围以下(具有药理毒理研究数据)，控制未知杂质含量在0.10％及以下。欧洲药典ep9.0已经公布了已知的过度烷基化杂质，即以下四种(亦称氧烷基化杂质)：
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7、根据欧洲药典ep9.0记载，以上四种氧过度烷基化杂质通过液相控制，在液相中与主峰的相对保留时间为1.1～1.4，限度为四种杂质总和不大于0.6％。
8、对碘海醇的生产和质量控制大多基于欧洲药典ep9.0的方法和限度，但其缺点在于：未能对碘海醇的质
9、以往的碘海醇质量研究的方法(参见欧洲药典ep9.0)的缺点在于，没有对该未知杂质的含量进行控制和研究，因而形成了碘海醇原料药质量研究的重大缺陷。所以迫切需要更改现有技术条件，需要寻找一个操作简单方便的制备方法，得到该碘海醇的未知杂质，能够有效的控制碘海醇原料药的质量，进而得到符合原料药标准的碘海醇(纯度大于99.0％，单一未知杂质小于0.10％，其他杂质符合药典要求)，同时制备路线短、适合原料药研发的需要。
技术实现思路
1、本专利技术所要解决的技术问题是为了克服现有技术中碘海醇质量研究中，未能对碘海醇的质量进行系统的控制，仍然存在不明杂质的缺陷，而提供了一种碘海醇杂质、中间体、制备方法及应用。本专利技术的制备方法制备路线短，操作简单安全，监测方便，制得的碘海醇杂质i产品适合于制药行业研发工作。
2、本专利技术提供了一种碘海醇杂质i，其结构如下所示：
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4、本专利技术还提供了所述的碘海醇杂质i的制备方法，其包括以下步骤：有机溶剂中，酸存在的条件下，将碘海醇中间体iv进行解离反应，得到碘海醇杂质i即可；
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6、所述的碘海醇杂质i的制备方法可以采用本领域中该类解离反应的常规方法，本专利技术中特别优选以下反应方法和条件：
7、在所述的碘海醇杂质i的制备方法中，所述的有机溶剂优选醚类溶剂和/或醇类溶剂；所述的醚类溶剂优选四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃和二氧六环中的一种或多种；所述的醇类溶剂优选甲醇、乙醇和异丙醇中的一种或多种。
8、在所述的碘海醇杂质i的制备方法中，所述的有机溶剂与所述的碘海醇中间体iv的体积质量比值优选2ml/g～30ml/g，进一步优选5ml/g～10ml/g，例如5.1ml/g、7.0ml/g或10.0ml/g。
9、在所述的碘海醇杂质i的制备方法中，所述的酸优选有机强酸和/或无机强酸。所述的强酸是指溶于水时能发生完全电离的酸，即在水溶液中电离常数pka小于1的酸。所述的无机强酸优选浓盐酸和/或硫酸；所述的有机强酸优选三氟乙酸。所述的浓盐酸可以为常规市售浓盐酸试剂，所述的浓盐酸试剂的摩尔浓度优选12mol/l。
10、在所述的碘海醇杂质i的制备方法中，所述的酸的有效氢与所述的碘海醇中间体iv的摩尔比值优选3.0～20.0，进一步优选4.0～8.0，例如4.1、6.0或8.0。
11、在所述的碘海醇杂质i的制备方法中，所述的解离反应的温度优选-40℃～40℃，进一步优选-20℃～10℃，例如-5℃～0℃、0℃～5℃或-20℃～-10℃。
12、在所述的碘海醇杂质i的制备方法中，所述的解离反应的进程可以采用本领域中的常规监测方法(例如tlc或hplc)进行监测，一般以hplc监测所述的碘海醇中间体iv不大于1.0％为反应的终点，所述的解离反应的时间优选0.5小时～10小时，进一步优选0.5小时～2.5小时，例如0.5小时～1小时、1小时～1.5小时或2小时～2.5小时。
13、所述的碘海醇杂质i的制备方法优选在保护气体保护下进行，所述的保护气体优选氮气和/或氩气。
14、所述的碘海醇杂质i的制备方法优选采用以下步骤：向有机溶剂和碘海醇中间体iv混合体系中，加入酸进行解离反应，得到所述的碘海醇杂质i即可。所述的加入的方式优选滴加，滴加的速度以体系的温度不超过10℃为准。
15、所述的碘海醇杂质i的制备方法优选采用以下后处理步骤：反应结束后，调节ph至7左右、除去溶剂、柱层析分离纯化、液相制备纯化得到碘海醇杂质i。
16、所述的除去溶剂、柱层析分离纯化、液相制备纯化可以采用本领域中该类操作的常规方法。所述的除去溶剂优选真空浓缩；所述的真空浓缩的温度优选35℃～65℃。所述的真空浓缩的压强优选-0.08mpa～-0.1mpa。所述的液相制备纯化方法为：仪器waters 2767，色谱柱waters xbridge prep、c18、19×150mm、5μm，流动相乙腈：0.1％三氟乙酸水溶液体积比例2％～90％。
17、所述的碘海醇杂质i的制备方法优选进一步包括碘海醇中间体iv的制备方法，其包括以下步骤：有机溶剂中，碱存在的条件下，将碘海醇中间体iii与3-氯代甘油进行取代反应，得到碘海醇中间体iv即可；
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19、所述的碘海醇中间体iv的制备方法可以采用本领域中该类取代反应的常规方法，本专利技术中特别优选以下反应方法和条件：
20、在所述的碘海醇中间体iv的制备方法中，所述的有机溶剂优选醇类溶剂和/或醚类溶剂。所述的醇类溶剂优选乙二醇单甲醚和/或乙二醇单乙醚；所述的醚类溶剂优选乙二醇二甲醚和/或乙二醇二乙醚。
21、在所述的碘海醇中间体iv的制备方法中，所述的有机溶剂与所述的碘海醇中间体iii的体积质量比值优选1ml/g～20ml/g，本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种碘海醇杂质I，其特征在于其结构如下所示：
2.如权利要求1所述的碘海醇杂质I的制备方法，其特征在于其包括以下步骤：有机溶剂中，酸存在的条件下，将碘海醇中间体IV进行解离反应，得到碘海醇杂质I即可；
3.如权利要求2所述的碘海醇杂质I的制备方法，其特征在于：
4.如权利要求3所述的碘海醇杂质I的制备方法，其特征在于：
5.如权利要求2所述的碘海醇杂质I的制备方法，其特征在于：所述的碘海醇杂质I的制备方法进一步包括碘海醇中间体IV的制备方法，其包括以下步骤：有机溶剂中，碱存在的条件下，将碘海醇中间体III与3-氯代甘油进行取代反应，得到碘海醇中间体IV即可；
6.如权利要求5所述的碘海醇杂质I的制备方法，其特征在于：
7.如权利要求6所述的碘海醇杂质I的制备方法，其特征在于：
8.如权利要求2所述的碘海醇杂质I的制备方法，其特征在于：所述的碘海醇杂质I的制备方法进一步包括碘海醇中间体III的制备方法，其包括以下步骤：有机溶剂中，催化剂和烷基化试剂存在的条件下，将碘海醇II进行取代反应，得到碘海
9.如权利要求8所述的碘海醇杂质I的制备方法，其特征在于：
10.如权利要求9所述的碘海醇杂质I的制备方法，其特征在于：
11.碘海醇中间体III、碘海醇中间体IV，其特征在于：其结构如下所示：
12.一种碘海醇中间体III的制备方法，其特征在于其包括以下步骤：有机溶剂中，催化剂和烷基化试剂存在的条件下，将碘海醇II进行取代反应，得到碘海醇中间体III即可；
13.一种碘海醇中间体IV的制备方法，其特征在于其包括以下步骤：有机溶剂中，碱存在的条件下，将碘海醇中间体III与3-氯代甘油进行取代反应，得到碘海醇中间体IV即可；
...【技术特征摘要】
1.一种碘海醇杂质i，其特征在于其结构如下所示：
2.如权利要求1所述的碘海醇杂质i的制备方法，其特征在于其包括以下步骤：有机溶剂中，酸存在的条件下，将碘海醇中间体iv进行解离反应，得到碘海醇杂质i即可；
3.如权利要求2所述的碘海醇杂质i的制备方法，其特征在于：
4.如权利要求3所述的碘海醇杂质i的制备方法，其特征在于：
5.如权利要求2所述的碘海醇杂质i的制备方法，其特征在于：所述的碘海醇杂质i的制备方法进一步包括碘海醇中间体iv的制备方法，其包括以下步骤：有机溶剂中，碱存在的条件下，将碘海醇中间体iii与3-氯代甘油进行取代反应，得到碘海醇中间体iv即可；
6.如权利要求5所述的碘海醇杂质i的制备方法，其特征在于：
7.如权利要求6所述的碘海醇杂质i的制备方法，其特征在于：
8.如权利要求2所述的碘海醇...
【专利技术属性】
技术研发人员：陈健，汪仙阳，吕世昌，王婷婷，应述欢，
申请(专利权)人：上海博志研新药物研究有限公司，
类型：发明
国别省市：
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