一种噬黏蛋白阿克曼氏菌在制备妊娠期肝内胆汁淤积药物中的应用制造技术

技术编号：41525253 阅读：5 留言：0更新日期：2024-06-03 22:59

本发明专利技术公开了一种噬黏蛋白阿克曼氏菌在制备妊娠期肝内胆汁淤积药物中的应用，通过对ICP小鼠模型进行干预治疗，发现A.muciniphila有利于降低了血清和肝脏组织总胆汁酸含量和血清肝转氨酶水平；改善了ICP引起的肝脏病理表现、流产和胎儿发育不良。同时，本发明专利技术还确定了A.muciniphila有助于改善ICP引起的肠道宏微观结构病变及屏障功能受损，有利于调控肠道菌群。

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【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及生物医药领域，具体地说涉及一种噬黏蛋白阿克曼氏菌在制备妊娠期肝内胆汁淤积药物中的应用。

技术介绍

1、妊娠期肝内胆汁淤积(intrahepatic cholestasis of pregnancy,icp)是以血清总胆汁酸升高和不明原因皮肤瘙痒为主要临床特征的妊娠期肝脏疾病，并伴有肝转氨酶水平异常上升和糖脂代谢紊乱，多发于妊娠晚期。icp对母婴均产生严重危害，不仅导致不良妊娠结局发生，如自发早产、胎儿窘迫、新生儿呼吸窘迫综合征、死产、器官损伤和生长发育不良，还会增加icp患者远期罹患肝胆管癌、自身免疫性疾病和心血管疾病的风险。

2、icp发病机制复杂，包括激素、遗传、免疫失调、环境等多重风险因素，icp的发病机制尚未完全揭示，但可归纳为两点：1、胆汁酸转运蛋白功能异常：icp的发生与肝胆汁酸转运蛋白或其核调节因子表达的遗传多样性以及基因突变相关，例如，一些icp患者检测到bcb4基因的错义突变或单核苷酸缺失，从而导致该基因编码的的mdr3(胆汁酸从胆管转运至胆囊的重要转运蛋白)功能丧失是，进而阻断了胆汁酸的正常转运途径；2、妊娠相关激素水平紊乱：在icp个体中，妊娠晚期生殖激素(雌激素和孕酮)水平升高被认为是胆汁淤积的重要诱因。过量的雌激素可内化机体胆汁酸转运蛋白，从而阻遏正常的胆汁酸转运途径。孕酮代谢产物通过作用于bsep(由abcb11基因编码)减少对胆汁酸的输出，并竞争性抑制ntcp(由slc10a1基因编码)，从而损害肝细胞从门静脉循环再摄取胆汁酸的能力。此外，雌激素和孕酮均可使胆汁酸受体fxr信号通路脱敏化。

3、目前，临床上治疗icp的手段非常有限，如熊去氧胆酸(ursodesoxycholic acid,udca)是少数可用于降低icp患者胆汁酸的药物之一，但该药物能否改善围产期母婴结局和是否安全目前均尚存争议，现存的多项icp诊疗指南也对udca的药效和推荐使用前提阐述不一。因此，进一步找寻更安全有效的icp防治手段，对保障母婴健康具有重要意义。icp本质上是一种胆汁酸代谢障碍，从改善胆汁酸代谢角度出发，有可能发现icp防治的突破口。胆汁酸合成和代谢中，肠道菌群发挥着十分关键的作用，是维持机体胆汁酸代谢平衡重要参与者和调控者。近年来多项关联研究发现肠道菌群的变化与icp密切相关：icp患者与同孕周健康群体相比，肠道菌群组成差异显著；icp患者的胆汁酸合成、分泌途径显著激活，与肠道菌群的变化密切相关；提示肠道菌群干预可能是icp的潜在治疗手段。icp患者的肠道屏障功能受损，也促进了细菌内毒素吸收及性激素、胆盐的肠肝循环，从而加剧icp的病理进程。因此，从肠道微环境稳态层面考量靶向肠道菌群改善icp的必要性显著。

技术实现思路

1、专利技术目的：本专利技术的目的是提供噬黏蛋白阿克曼氏菌(akkermansiamuciniphila)或其制剂在制备治疗妊娠期肝内胆汁淤积药物中的应用；本专利技术还有一个目的是提供噬黏蛋白阿克曼氏菌或其制剂在制备治疗icp导致的肠道病理性异常药物中的应用；本专利技术还有一个目的是提供噬黏蛋白阿克曼氏菌或其制剂在制备治疗肠道微生态紊乱药物中的应用。

2、技术方案：本专利技术首次发现噬黏蛋白阿克曼氏菌(akkermansia muciniphila)或其制剂具有改善和治疗妊娠期肝内胆汁淤积(icp)的作用。具体来说，通过建立icp小鼠模型，利用血清学参数检测发现，噬黏蛋白阿克曼氏菌可降低血清和肝脏组织总胆汁酸含量，血清肝转氨酶水平也显著降低；利用组织病理学切片检测发现，噬黏蛋白阿克曼氏菌改善了icp小鼠肝脏中肝细胞排列紊乱、肝窦狭窄、细胞脂肪变性等病理表现，且肝细胞内胆汁样物质和也显著减少；在子代层面，噬黏蛋白阿克曼氏菌显著降低了icp小鼠流产率，改善胎儿发育不良。

3、另一方面，本专利技术还发现了噬黏蛋白阿克曼氏菌或其制剂具有治疗或改善icp导致的肠道病理性异常以及肠道微生态紊乱的效果。具体来说，噬黏蛋白阿克曼氏菌可显著改善由icp引起的肠道充血、长度缩短和病理性肠绒毛萎缩和隐窝增生；并恢复icp导致的肠道通透性异常提高，进而修复肠道屏障功能；有效改善因icp扰乱的肠道菌群。

4、所述噬黏蛋白阿克曼氏菌的制剂包括但不限于阿克曼氏菌或包含阿克曼氏菌的其他益生菌通过已知微生物发酵技术获得的发酵菌液，或由该发酵菌液进一步可选择地通过干燥、粉碎、制粒等工艺获得的益生菌颗粒，或包含该益生菌颗粒及其他药学可接受载体的药物。

5、进一步地，所述噬黏蛋白阿克曼氏菌的口服剂量为5×109-5×1010cfus/kg，优选的口服剂量为1010cfus/kg。

6、进一步地，所述噬黏蛋白阿克曼氏菌或其制剂通过口服的方式摄入。

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【技术保护点】

1.噬黏蛋白阿克曼氏菌或其制剂在制备治疗妊娠期肝内胆汁淤积药物中的应用。

2.噬黏蛋白阿克曼氏菌或其制剂在制备治疗ICP导致的肠道病理性异常药物中的应用。

3.噬黏蛋白阿克曼氏菌或其制剂在制备治疗或改善肠道微生态紊乱药物中的应用。

【技术特征摘要】

1.噬黏蛋白阿克曼氏菌或其制剂在制备治疗妊娠期肝内胆汁淤积药物中的应用。

2.噬黏蛋白阿克曼氏菌或其制剂在制备治疗i...

【专利技术属性】
技术研发人员：时雨杰，季晨博，尹晓晓，崔县伟，
申请(专利权)人：南京市妇幼保健院，
类型：发明
国别省市：

全部详细技术资料下载我是这个专利的主人