【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本公开涉及可激活异源多聚体双特异性多肽复合物(hbpc)及其制备和使用方法。
技术介绍
1、肿瘤抗原特异性t细胞的产生和激活参与免疫介导的发育控制和肿瘤消退的介导。这需要多个t细胞共刺激受体和t细胞负调控因子或共抑制受体协同作用，以控制t细胞激活、增殖以及效应功能的获得或丧失。然而，由于肿瘤细胞的多种免疫逃逸机制，所以肿瘤特异性t细胞反应在癌症患者中难以建立和维持。然而，人们已经尝试利用t细胞进行癌症治疗。此类方法包括使用t细胞接合双特异性抗体，所述抗体结合癌细胞上的表面靶抗原并且还结合t细胞上的t细胞表面多肽(如cd3)。一般来说，通过结合每个靶标，t细胞接合双特异性抗体(bispecifics)使t细胞与癌细胞紧密物理接近，并允许细胞毒性t细胞蛋白和酶攻击肿瘤细胞并引起细胞凋亡，从而杀死癌细胞。
2、虽然这是一类潜在有希望的用于治疗癌症的治疗剂，但仍有一些障碍需要克服，诸如中靶脱肿瘤(on-target off-tumor)毒性以及制造挑战。因此，需要具有改进的安全性特征以及改进的可制造性的免疫治疗选择。
技术实现思路
1、本文提供了一种可激活异源多聚体双特异性多肽复合物(hbpc)，其包含：(a)第一多肽，所述第一多肽包含(i)单链可变片段(scfv)，所述单链可变片段包含第一重链可变结构域(vh1)和第一轻链可变结构域(vl1)，其中所述vh1和所述vl1一起形成特异性结合第一靶标的第一靶向结构域，(ii)第一掩蔽部分(mm1)，(iii)第一可裂解部分(cm1
2、在一些方面，第一多肽还包含在抗原靶向结构域vh2与单体fc结构域之间的重链ch1结构域。
3、在一些方面，第一多肽还包含在ch1结构域与第一单体fc结构域之间的免疫球蛋白铰链区(hr1)。
4、在一些方面，第一多肽从氨基末端至羧基末端包含以下结构排列：mm1-cm1-scfv-vh2-ch1-hr1-fc1，其中每个“-”独立地为直接或间接键联。
5、在本文所述的可激活hbpc的一些方面，第二多肽还包含轻链恒定结构域cl1。在一些方面，第二多肽从氨基末端至羧基末端包含以下结构排列：mm2-cm2-vl2-cl1，其中每个“-”独立地为直接或间接键联。
6、在本文所述的可激活hbpc的一些方面，第三多肽还包含免疫球蛋白铰链区(hr2)。在一些方面，第三多肽从氨基末端至羧基末端包含以下结构排列：hr2-fc2，其中“-”为直接或间接键联。
7、在本文所述的可激活hbpc的一些方面，第一多肽hr1和第二多肽hr2包含相同的氨基酸序列。在一些方面，第一多肽hr1和第二多肽hr2包含不同的氨基酸序列。
8、在本文所述的可激活hbpc的一些方面，第一多肽、第二多肽和/或第三多肽包含一个或多个接头。
9、在一些方面，可激活hbpc包含在以下位置中的一个或多个中的接头：(a)在mml与cml之间；(b)在mm2与cm2之间；(b)在scfv的重可变结构域与轻可变结构域之间；(c)在重链可变结构域与ch1结构域之间；(d)在ch1结构域与铰链区之间；(e)在铰链区与fc结构域之间；(g)在cm2与轻链可变结构域之间；(h)在轻链可变结构域与cl之间；(i)在ch1结构域与第二fc结构域之间；(j)在ch1结构域与铰链区之间；和/或(k)在铰链区与第二fc结构域之间。在一些方面，接头包含约1至约20个氨基酸。
10、在本文所述的可激活hbpc的一些方面，mm1经由接头l1连接至cm1。在一些方面，mm2经由接头l2连接至cm2。在一些方面，可激活双特异性多肽复合物包含l1和l2两者。在一些方面，mm2经由接头l3连接至cm2，并且cm2经由接头l4连接至scfv。在一些方面，
11、在本文所述的可激活hbpc的一些方面，l1、l2、l3和/或l4的氨基酸序列相同。在一些方面，l1、l2、l3和/或l4中的至少一个的氨基酸序列不同。
12、在本文所述的可激活hbpc的一些方面，cm1的氨基酸序列和cm2的氨基酸序列相同。在一些方面，cm1的氨基酸序列和cm2的氨基酸序列不同。
13、在本文所述的可激活hbpc的一些方面，cm1和cm2各自包含存在于肿瘤微环境中的蛋白酶的底物。在一些方面，cm1和cm2各自独立地包含相同蛋白酶的底物。在一些实施方案中，cm1和cm2包含不同蛋白酶的底物。在一些方面，cm1和cm2各自独立地包含选自表3中所示的蛋白酶的组的蛋白酶的底物。在一些方面，cm1和cm2中的至少一个包含选自由以下组成的组的蛋白酶的底物：丝氨酸蛋白酶和基质金属肽酶(mmp)。在一些方面，cm1和/或cm2包含seq id no:2、seq id no:14、seq id no:73-111或seq id no:156-159的氨基酸序列。
14、在本文所述的可激活hbpc的一些方面，mm1和/或mm2包含约5个氨基酸至约40个氨基酸。
15、在本文所述的可激活hbpc的一些方面，每个接头独立地选自由以下组成的组：(i)选自由以下组成的组的基于甘氨酸-丝氨酸的接头：(gs)n，其中n是至少1的整数并且在一些方面，其中n是介于1与10之间的整数，(ggs)n，其中n是至少1的整数并且在一些方面，其中n是介于1与10之间的整数，(gggs)n(seq id no:40)，其中n是至少1的整数并且在一些方面，其中n是介于1与10之间的整数，(ggggs)n(seq id no:126)，其中n是至少1的整数，(gsggs)n(seq id no:41)，其中n是至少1的整数并且在一些方面，其中n是介于1与10之间的整数，gssggsggsg(seq id no:12)，ggsg(seq id no:42)，ggsgg(seq id no:43)，gsgsg(seq id no:44)，gsggg(seq id no:45)，gggsg(seq id no:46)和gsssg(seq id no:47)，ggggsggggsggggsgs(seq id no:48)，ggggsgs(seq id no:49)，ggggsggggsggggs(seq idno:50)，ggggsggggsggggsggggs(seq id n本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种可激活异源多聚体双特异性多肽复合物(HBPC)，其包含：
2.如权利要求1所述的可激活双特异性多肽复合物，其中所述第一靶标是T细胞抗原多肽，并且所述第二靶标是癌细胞表面抗原。
3.如权利要求1所述的可激活双特异性多肽复合物，其中所述第一靶标是癌细胞表面抗原，所述第二靶标是T细胞抗原多肽。
4.如权利要求1-3中任一项所述的可激活双特异性多肽复合物，其中所述T细胞抗原多肽是CD3的ε链。
5.如权利要求1-4中任一项所述的可激活双特异性多肽复合物，其中所述第一多肽还包含在所述癌细胞表面抗原靶向结构域VH2与所述单体Fc结构域之间的重链CH1结构域。
6.如权利要求1-5中任一项所述的可激活双特异性多肽复合物，其中所述第一多肽还包含在所述CH1结构域与所述第一单体Fc结构域之间的免疫球蛋白铰链区(HR1)。
7.如权利要求6所述的可激活双特异性多肽复合物，其中所述第一多肽从氨基末端至羧基末端包含以下结构排列：
8.如权利要求1-7中任一项所述的可激活双特异性多肽复合物，其中所述第二多肽还包含轻
9.如权利要求8所述的可激活双特异性多肽复合物，其中所述第二多肽从氨基末端至羧基末端包含以下结构排列：MM2-CM2-VL2-CL1。
10.如权利要求1-9中任一项所述的可激活双特异性多肽复合物，其中所述第三多肽还包含免疫球蛋白铰链区(HR2)。
11.如权利要求1-10中任一项所述的可激活双特异性多肽复合物，其中所述第三多肽从氨基末端至羧基末端包含以下结构排列：HR2-Fc2。
12.如权利要求6或权利要求10所述的可激活双特异性多肽复合物，其中所述第一多肽HR1和所述第二多肽HR2包含相同的氨基酸序列。
13.如权利要求6或权利要求10所述的可激活双特异性多肽复合物，其中所述第一多肽HR1和所述第二多肽HR2包含不同的氨基酸序列。
14.如权利要求1-13中任一项所述的可激活双特异性多肽复合物，其中所述第一多肽、所述第二多肽和/或所述第三多肽包含一个或多个接头。
15.如权利要求14所述的可激活双特异性多肽复合物，其包含在以下位置中的一个或多个中的接头：
16.如权利要求14或15所述的可激活双特异性多肽复合物，其中所述一个或多个接头包含约1至约20个氨基酸。
17.如权利要求1-16中任一项所述的可激活双特异性多肽复合物，其中MM1经由接头L1连接至CM1。
18.如权利要求1-16中任一项所述的可激活双特异性多肽复合物，其中MM2经由接头L2连接至CM2。
19.如权利要求17或18中任一项所述的可激活双特异性多肽复合物，其中所述可激活双特异性多肽复合物包含L1和L2两者。
20.如权利要求19所述的可激活双特异性多肽复合物，其中MM2经由接头L3连接至CM2，并且CM2经由接头L4连接至scFv。
21.如权利要求14-20中任一项所述的可激活双特异性多肽复合物，其中L1、L2、L3和/或L4的氨基酸序列相同。
22.如权利要求14-20中任一项所述的可激活双特异性多肽复合物，其中L1、L2、L3和/或L4中的至少一个的氨基酸序列不同。
23.如权利要求1-22中任一项所述的可激活双特异性多肽复合物，其中CM1的氨基酸序列和CM2的氨基酸序列相同。
24.如权利要求1-22中任一项所述的可激活双特异性多肽复合物，其中CM1的氨基酸序列和CM2的氨基酸序列不同。
25.如权利要求1-25中任一项所述的可激活双特异性多肽复合物，其中CM1和CM2各自包含存在于肿瘤微环境中的蛋白酶的底物。
26.如权利要求1-25中任一项所述的可激活双特异性多肽复合物，其中CM1和CM2各自独立地包含相同蛋白酶的底物。
27.如权利要求1-25中任一项所述的可激活双特异性多肽复合物，其中CM1和CM2包含不同蛋白酶的底物。
28.如权利要求23-27中任一项所述的可激活双特异性多肽复合物，其中CM1和CM2各自独立地包含选自表3中所示的蛋白酶的组的蛋白酶的底物。
29.如权利要求23-27中任一项所述的可激活双特异性多肽复合物，其中CM1和CM1中的至少一个包含选自由以下组成的组的蛋白酶的底物：丝氨酸蛋白酶和基质金属肽酶(MMP)。
30.如权利要求1-29中任一项所述的可激活双特异性多肽复合物，其中CM1和/或CM2包含SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:14、SE...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种可激活异源多聚体双特异性多肽复合物(hbpc)，其包含：
2.如权利要求1所述的可激活双特异性多肽复合物，其中所述第一靶标是t细胞抗原多肽，并且所述第二靶标是癌细胞表面抗原。
3.如权利要求1所述的可激活双特异性多肽复合物，其中所述第一靶标是癌细胞表面抗原，所述第二靶标是t细胞抗原多肽。
4.如权利要求1-3中任一项所述的可激活双特异性多肽复合物，其中所述t细胞抗原多肽是cd3的ε链。
5.如权利要求1-4中任一项所述的可激活双特异性多肽复合物，其中所述第一多肽还包含在所述癌细胞表面抗原靶向结构域vh2与所述单体fc结构域之间的重链ch1结构域。
6.如权利要求1-5中任一项所述的可激活双特异性多肽复合物，其中所述第一多肽还包含在所述ch1结构域与所述第一单体fc结构域之间的免疫球蛋白铰链区(hr1)。
7.如权利要求6所述的可激活双特异性多肽复合物，其中所述第一多肽从氨基末端至羧基末端包含以下结构排列：
8.如权利要求1-7中任一项所述的可激活双特异性多肽复合物，其中所述第二多肽还包含轻链恒定结构域cl1。
9.如权利要求8所述的可激活双特异性多肽复合物，其中所述第二多肽从氨基末端至羧基末端包含以下结构排列：mm2-cm2-vl2-cl1。
10.如权利要求1-9中任一项所述的可激活双特异性多肽复合物，其中所述第三多肽还包含免疫球蛋白铰链区(hr2)。
11.如权利要求1-10中任一项所述的可激活双特异性多肽复合物，其中所述第三多肽从氨基末端至羧基末端包含以下结构排列：hr2-fc2。
12.如权利要求6或权利要求10所述的可激活双特异性多肽复合物，其中所述第一多肽hr1和所述第二多肽hr2包含相同的氨基酸序列。
13.如权利要求6或权利要求10所述的可激活双特异性多肽复合物，其中所述第一多肽hr1和所述第二多肽hr2包含不同的氨基酸序列。
14.如权利要求1-13中任一项所述的可激活双特异性多肽复合物，其中所述第一多肽、所述第二多肽和/或所述第三多肽包含一个或多个接头。
15.如权利要求14所述的可激活双特异性多肽复合物，其包含在以下位置中的一个或多个中的接头：
16.如权利要求14或15所述的可激活双特异性多肽复合物，其中所述一个或多个接头包含约1至约20个氨基酸。
17.如权利要求1-16中任一项所述的可激活双特异性多肽复合物，其中mm1经由接头l1连接至cm1。
18.如权利要求1-16中任一项所述的可激活双特异性多肽复合物，其中mm2经由接头l2连接至cm2。
19.如权利要求17或18中任一项所述的可激活双特异性多肽复合物，其中所述可激活双特异性多肽复合物包含l1和l2两者。
20.如权利要求19所述的可激活双特异性多肽复合物，其中mm2经由接头l3连接至cm2，并且cm2经由接头l4连接至scfv。
21.如权利要求14-20中任一项所述的可激活双特异性多肽复合物，其中l1、l2、l3和/或l4的氨基酸序列相同。
22.如权利要求14-20中任一项所述的可激活双特异性多肽复合物，其中l1、l2、l3和/或l4中的至少一个的氨基酸序列不同。
23.如权利要求1-22中任一项所述的可激活双特异性多肽复合物，其中cm1的氨基酸序列和cm2的氨基酸序列相同。
24.如权利要求1-22中任一项所述的可激活双特异性多肽复合物，其中cm1的氨基酸序列和cm2的氨基酸序列不同。
25.如权利要求1-25中任一项所述的可激活双特异性多肽复合物，其中cm1和cm2各自包含存在于肿瘤微环境中的蛋白酶的底物。
26.如权利要求1-25中任一项所述的可激活双特异性多肽复合物，其中cm1和cm2各自独立地包含相同蛋白酶的底物。
27.如权利要求1-25中任一项所述的可激活双特异性多肽...
【专利技术属性】
技术研发人员：L·M·布斯塔尼，M·M·帕德洪加特，E·A·M·福克斯，S·米特拉，W·M·卡瓦诺，R·布里安特，J·L·史蒂文斯，
申请(专利权)人：西托姆克斯治疗公司，
类型：发明
国别省市：
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