【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物制备，具体涉及一种吲哚菁绿降解杂质的制备方法。
技术介绍
1、吲哚菁绿，化学式为c43h47n2nao6s2，化学结构式如式i所示：
2、，由于其具有良好的的荧光性质，穿透力较强，与血浆蛋白结合率高，可以清晰的显示脉络膜图像，在临床上常用作诊断用药。
3、吲哚菁绿注射剂在多国已经上市，药典中没有记载该药物的降解杂质和工艺杂质，但是在吲哚菁绿药品的实际贮存过程中会产生一降解杂质，结构如下式ii所示：
4、，有文献(light-induced decomposition of indocyanine green, eva engel et al.,《investigative ophthalmology&visual science》,第49 卷第5期，第 1777-1783页，20080531)已经提到式ii化合物具有细胞毒性，因此制备该杂质和控制该杂质的含量对药物的质量控制至关重要。
5、现有技术中只有少量文献和专利公开了式ii化合物的制备方法，如cn114436938a公开了一种吲哚菁绿药物中的杂质及其制备方法和应用，所述式ii化合物是通过吲哚菁绿在碱、热、光照的条件下发生降解反应，然后通过液相分离精制获得；文献(light-induceddecomposition of indocyanine green, eva engel et al.，《investigativeophthalmology&visual science》，第49 卷第5期
6、因此本领域急需提供一种反应条件温和、操作简便、经济和时间成本较低及收率较高的式ii化合物的制备方法。
技术实现思路
1、针对上述式ii化合物的制备方法，存在反应条件苛刻、操作繁琐、经济和时间成本较高及收率较低的技术问题，本专利技术提供一种式ii化合物的制备方法，该方法具有反应条件温和、操作简便、经济和时间成本较低及收率较高的特点。
2、本专利技术提供一种吲哚菁绿降解杂质的制备方法，其中，所述的吲哚菁绿降解杂质如式ii所示，所述的制备方法包括：式i化合物在反应溶剂中，于反应温度下，在催化剂和氧化剂存在的条件下，发生氧化反应得到式ii化合物，其中氧化剂选自双氧水、尿素过氧化氢、间氯过氧苯甲酸中的至少一种。
3、反应路线如下所示：
4、。
5、所述反应溶剂为水，乙腈，甲醇，甲基叔丁醚或乙醇中的至少一种。在一些实施方式中，所述反应溶剂为水，有利于反应进行和后处理。
6、在一些实施方式中，所述反应溶剂的用量为式i化合物重量的8~20倍，有利于反应进行和后处理。
7、所述反应溶剂的用量为式i化合物重量的8~20倍，例如可以为8倍、10倍、12倍、15倍、18倍或20倍等倍数，以及上述点值之间的具体点值，限于篇幅及出于简明的考虑，本专利技术不再穷尽列举所述范围包括的具体点值。
8、所述反应温度为10~50℃。在一些实施方式中，所述反应温度为15~30℃，有利于反应的进行。
9、所述反应温度为10~50℃，例如可以为10℃、20℃、30℃、40℃或50℃，以及上述点值之间的具体点值，限于篇幅及出于简明的考虑，本专利技术不再穷尽列举所述范围包括的具体点值。
10、在一些实施方式中，所述催化剂为碘化钠，有利于反应进行和后处理。
11、在一些实施方式中，所述催化剂的重量为式i化合物的0.3~10%。
12、所述催化剂的重量为式i化合物的0.3~10%，例如可以为0.3%、0.9%、3%、6%、8%、9%或10%，以及上述点值之间的具体点值，限于篇幅及出于简明的考虑，本专利技术不再穷尽列举所述范围包括的具体点值。
13、所述氧化剂与式i化合物的重量比为0.5~3.1：1。在一些实施方式中，所述氧化剂与式i化合物的重量比为1：1，有利于反应的进行。
14、所述氧化剂与式i化合物的重量比为0.5~3.1：1，例如可以为0.5:1、1:1、1.9:1、2.5:1、2.9:1或3.1:1，以及上述点值之间的具体点值，限于篇幅及出于简明的考虑，本专利技术不再穷尽列举所述范围包括的具体点值。
15、所述双氧水的含量为20~32%。
16、所述双氧水的含量为20~32%，例如可以为20%、22%、23%、26%、28%、29%或30%，以及上述点值之间的具体点值，限于篇幅及出于简明的考虑，本专利技术不再穷尽列举所述范围包括的具体点值。
17、所述反应时间为1h以上。在一些实施方式中，所述反应时间为1h。
18、所述反应时间为1h以上，例如可以为1h、1.6h、2.8h、3.5h、5h或6h等时间，只需满足反应完全即可，以及上述点值之间的具体点值，限于篇幅及出于简明的考虑，本专利技术不再穷尽列举所述范围包括的具体点值。
19、所述吲哚菁绿降解杂质的制备方法，反应完全后，任选进行后处理。在一些实施方式中，所述吲哚菁绿降解杂质的制备方法，后处理包括：在反应液中加入氯化钠，过滤得到固体1，将固体1溶解于甲醇、乙腈、乙醇或四氢呋喃中的至少一种溶剂中，过滤，滤液中加入活性炭进行脱色，再过滤掉活性炭，滤液中加入饱和食盐水水洗，分层后收集有机层，有机层浓缩去除溶剂后得到固体2，将固体2溶解于甲醇、乙腈、乙醇或四氢呋喃中的至少一种溶剂中，过滤，滤液浓缩去除溶剂后得到式ii化合物。
20、在一些实施方式中，所述吲哚菁绿降解杂质的制备方法，后处理包括：在反应液中加入与式i化合物等质量的氯化钠，过滤得到固体1，将固体1溶解于式i化合物10倍质量的甲醇、乙腈、乙醇或四氢呋喃中的至少一种溶剂中，过滤，滤液中加入式i化合物10%质量的活性炭进行脱色，再过滤掉活性炭，滤液中加入饱和食盐水水洗，分层后收集有机层，浓缩去除溶剂后得到固体2，将固体2溶解于式i化合物10倍质量的甲醇、乙腈、乙醇或四氢呋喃中的至少一种溶剂中，过滤，滤液浓缩去除溶剂后得到式ii化合物。
21、在一些实施方式中，所述吲哚菁绿降解杂质的制备方法包括：式i化合物在水中，于10~50℃下，在催化剂和氧化剂存在的条件下，发生氧化反应得到式ii化合物，任选后处理，制备得到式ii化合物，所述催化剂为碘化钠，所述氧化剂为双氧水、尿素过氧化氢或间氯过氧苯甲酸中的至少一种；所述后处理包括：在反应液中加入氯化钠，过滤得到固体1，将固体1溶解于甲醇、乙腈、乙醇或四氢呋喃中的至少一种溶剂中，过滤，滤液中加入活性炭进行脱色，再过滤掉活性炭，滤液中加入饱和食盐水水洗，分层后收本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种吲哚菁绿降解杂质的制备方法，其中，所述的吲哚菁绿降解杂质如式II所示，其特征在于，所述的制备方法包括：式I化合物在反应溶剂中，于反应温度下，在催化剂和氧化剂存在的条件下，发生氧化反应得到式II化合物，其中氧化剂选自双氧水、尿素过氧化氢或间氯过氧苯甲酸中的至少一种，
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述反应溶剂为水，乙腈，甲醇，甲基叔丁醚或乙醇中的至少一种。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述反应温度为10~50℃。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述催化剂为碘化钠。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述催化剂的重量为式I化合物的0.3~10%。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述氧化剂与式I化合物的重量比为0.5~3.1：1。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述双氧水的含量为20~32%。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述氧化反应的反应时间为1h以上。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，反
10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于，反应完全后，可采用后处理，所述的后处理包括：在反应液中加入与式I化合物等质量的氯化钠，过滤得到固体1，将固体1溶解于式I化合物10倍质量的甲醇、乙腈、乙醇或四氢呋喃中的至少一种溶剂中，过滤，滤液中加入式I化合物10%质量的活性炭进行脱色，再过滤掉活性炭，滤液中加入饱和食盐水水洗，分层后收集有机层，浓缩去除溶剂后得到固体2，将固体2溶解于式I化合物10倍质量的甲醇、乙腈、乙醇或四氢呋喃中的至少一种溶剂中，过滤，滤液浓缩去除溶剂后得到式II化合物。
...【技术特征摘要】
1.一种吲哚菁绿降解杂质的制备方法，其中，所述的吲哚菁绿降解杂质如式ii所示，其特征在于，所述的制备方法包括：式i化合物在反应溶剂中，于反应温度下，在催化剂和氧化剂存在的条件下，发生氧化反应得到式ii化合物，其中氧化剂选自双氧水、尿素过氧化氢或间氯过氧苯甲酸中的至少一种，
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述反应溶剂为水，乙腈，甲醇，甲基叔丁醚或乙醇中的至少一种。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述反应温度为10~50℃。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述催化剂为碘化钠。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述催化剂的重量为式i化合物的0.3~10%。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述氧化剂与式i化合物的重量比为0.5~3.1：1。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述双氧水的含量为20~32%。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述氧化反应的反应时间为1h以上...
【专利技术属性】
技术研发人员：王远聪，黄瑜耀，雷正，郑子晴，罗婉莹，黄汉任，王赛倾，黄俊鹏，梁虹，莫泽艺，
申请(专利权)人：珠海前列药业有限公司，
类型：发明
国别省市：
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