【技术实现步骤摘要】
本专利技术的领域大体上涉及抗folr1免疫缀合物与抗pd-1抗体或其抗原结合片段(例如派姆单抗(pembrolizumab))的组合以及所述组合在治疗癌症(例如卵巢癌)中的用途。序列表的引用提到的序列表以引用的方式并入本文中，所述序列表于2018年5月8日创建，命名为218110-0001-00-wo-574986_sl.txt，以ascii格式通过电子方式提交且大小为29,561字节。
技术介绍
1、在发达国家，癌症是导致死亡的主要原因之一，且仅在美国，每年就有超过一百万人经诊断患有癌症且有500,000例死亡病例。总体来说，估计每3个人中就有超过1人会在其一生中罹患某种形式的癌症。
2、叶酸受体1(folr1)，又称为叶酸受体-α(frα)或叶酸结合蛋白，是对叶酸和还原的叶酸衍生物具有较强结合亲和力的糖基磷脂酰肌醇(gpi)锚定糖蛋白(参见leung等人，clin.biochem.46:1462-1468(2013))。folr1介导生理性叶酸(5-甲基四氢叶酸)向细胞内部的递送。folr1在正常组织上的表达局限于肾脏近端小管、肺泡肺细胞、膀胱、睾丸、脉络丛和甲状腺中上皮细胞的顶膜(weitman sd等人，cancer res.52:3396-3401(1992)；antony a c,ann.rev.nutr.16:501-521(1996)；kalli kr等人，gynecol.oncol.108:619-626(2008))。folr1在包括卵巢肿瘤、子宫肿瘤、乳房肿瘤、子宫内膜肿瘤、胰腺肿瘤、肾肿瘤、肺
3、程序性死亡受体1(pd-1)是主要在活化t细胞和b细胞上表达的免疫抑制性受体。已显示，pd-1与其配体相互作用可减弱t细胞反应。已显示，阻断pd-1与其配体之一pd-l1之间的相互作用可增强肿瘤特异性cd8+t细胞免疫性且因此可以帮助免疫系统清除肿瘤细胞。已显示，pd-1在接合其配体(pd-l1和/或pd-l2)时可负调控抗原受体信号传导。此外，研究已显示，pd-1与其配体相互作用会抑制淋巴细胞增殖。已显示，破坏pd-1/pd-l1相互作用可增加t细胞增殖和细胞因子产生并阻断细胞周期的进展。由此假设，治疗性阻断pd-1路径可以帮助克服免疫耐受性且此种选择性阻断可用于治疗癌症。
4、在人类研究中，r.m.wong等人(int.immunol.19:1223-1234(2007))显示，在使用疫苗抗原和来自接种疫苗的个体的细胞进行的离体刺激测定中，使用完全人类抗pd-1抗体阻断pd-1使肿瘤特异性cd8+t细胞(ctl)的绝对数量增多。在类似研究中，用抗体阻断pd-l1使得肿瘤相关抗原特异性细胞毒性t细胞的细胞溶解活性增强和肿瘤特异性th细胞的细胞因子产量增加(blank c.等人，int.j.cancer 119:317-327(2006))。2014年，抗pd-1抗体派姆单抗由美国食品与药物管理局(us fda)批准用于治疗患有不可切除或转移性黑素瘤的患者。随后，派姆单抗被批准用于治疗患有转移性非小细胞肺癌(nsclc)、再发性或转移性头颈部鳞状细胞癌和难治性典型霍奇金氏淋巴瘤(refractory classicalhodgkin lymphoma)的某些患者。
5、尽管近来得到发展，但许多癌症患者、尤其是卵巢癌、输卵管癌和腹膜癌患者的预后仍较差，有关可以例如实现高客观反应率以及持久反应的更有效疗法的医疗需求仍亟待满足。
技术实现思路
1、本专利技术涉及发现6mg/kg aibw的imgn853(米维妥昔单抗索拉维辛(mirvetuximabsoravtansine))与200mg派姆单抗的组合可有效治疗卵巢癌、输卵管癌和腹膜癌。因此，本文提供抗folr1免疫缀合物(例如imgn853)与抗pd-1抗体或其抗原结合片段(例如派姆单抗)的组合。截至目前，尚无有关使用抗folr1免疫缀合物与检查点抑制剂(例如抗pd-1抗体或其抗原结合片段)的组合进行治疗的可用临床数据。
2、本文提供用于治疗患有卵巢癌、腹膜癌、子宫内膜癌或输卵管癌的患者的方法。在一些实施方案中，所述方法包括向有需要的患者投予结合到folr1的免疫缀合物，其中所述免疫缀合物包含类美登素(maytansinoid)和抗folr1抗体或其抗原结合片段，所述抗folr1抗体或其抗原结合片段包含seq id no:9的重链可变区(vh)互补决定区(cdr)1序列、seqid no:10的vh cdr2序列和seq id no:12的vh cdr3序列以及seq id no:6的轻链可变区(vl)cdr1序列、seq id no:7的vl cdr2序列和seq id no:8的vl cdr3序列；以及抗pd-1抗体或其抗原结合片段，所述抗pd-1抗体或其抗原结合片段包含seq id no:20的vh cdr1序列、seq id no:21的vh cdr2序列和seq id no:22的vh cdr3序列，以及seq id no:23的vlcdr1序列、seq id no:24的vl cdr2序列和seq id no:25的vl cdr3序列。
3、在一些实施方案中，抗folr1抗体或其抗原结合片段包含包括seq id no:3的序列的vh和包括seq id no:5的序列的vl。在一些实施方案中，抗folr1抗体或其抗原结合片段包含包括seq idno:13的序列的重链和包括seq id no:15的序列的轻链。在一些实施方案中，类美登素是dm4。在一些实施方案中，类美登素通过磺基-spdb接头连接到所述抗体或其抗原结合片段。
4、在一些实施方案中，用于治疗患有卵巢癌、腹膜癌或输卵管癌的患者的方法包括向有需要的患者投予结合到folr1的免疫缀合物，其中免疫缀合物包含类美登素和抗folr1抗体或其抗原结合片段，所述抗folr1抗体或其抗原结合片段包含(i)包含与美国模式培养物集存库(atcc)以pta-10772保藏的质粒所编码的重链氨基酸序列相同的氨基酸序列的重链，和(ii)包含与atcc以pta-10774保藏的质粒所编码的轻链氨基酸序列相同的氨基酸序列的轻链；以及抗pd-1抗体或其抗原结合片段，所述抗pd-1抗体或其抗原结合片段包含seqid no:20的vh cdr1序列、seq id no:21的vh cdr2序列和seq id no:22的vh cdr3序列，以及seq id no:23的vl cdr1序列、seq id no:24的vl cdr2序列和seq id no:25的vl cdr3序列。在一些实施方案中，类美登素是dm4，且其中dm4通过磺基-spdb连接到所述抗体。在一些实施方案中，免疫缀合物包含1-10个类美登素分子、2-5个类美登素分子或3-4个类美登素分子。在一些实施方案中，类美登素(例如dm4)通过抗folr1抗本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种用于治疗患有卵巢癌、腹膜癌或输卵管癌的患者的方法，包括向所述有需要的患者投予：
2.如权利要求1所述的方法，其中所述抗FOLR1抗体或其抗原结合片段包含包括SEQ IDNO:3的序列的VH和包括SEQ ID NO:5的序列的VL。
3.如权利要求2所述的方法，其中所述抗FOLR1抗体或其抗原结合片段包含包括SEQ IDNO:13的序列的重链和包括SEQ ID NO:15的序列的轻链。
4.如权利要求1-3中任一项所述的方法，其中所述类美登素是DM4。
5.如权利要求1-4中任一项所述的方法，其中类美登素是通过磺基-SPDB接头连接到所述抗体或其抗原结合片段。
6.一种用于治疗患有卵巢癌、腹膜癌或输卵管癌的患者的方法，包括向所述有需要的患者投予：
7.如权利要求6所述的方法，其中所述类美登素是DM4，且其中所述DM4是通过磺基-SPDB连接到所述抗体。
8.如权利要求1-7中任一项所述的方法，其中所述免疫缀合物包含1-10个类美登素分子、2-5个类美登素分子或3-4个类美登素分子。
<...【技术特征摘要】
1.一种用于治疗患有卵巢癌、腹膜癌或输卵管癌的患者的方法，包括向所述有需要的患者投予：
2.如权利要求1所述的方法，其中所述抗folr1抗体或其抗原结合片段包含包括seq idno:3的序列的vh和包括seq id no:5的序列的vl。
3.如权利要求2所述的方法，其中所述抗folr1抗体或其抗原结合片段包含包括seq idno:13的序列的重链和包括seq id no:15的序列的轻链。
4.如权利要求1-3中任一项所述的方法，其中所述类美登素是dm4。
5.如权利要求1-4中任一项所述的方法，其中类美登素是通过磺基-spdb接头连接到所述抗体或其抗原结合片段。
6.一种用于治疗患有卵巢癌、腹膜癌或输卵管癌的患者的方法，包括向所述有需要的患者投予：
7.如权利要求6所述的方法，其中所述类美登素是dm4，且其中所述dm4是通过磺基-spdb连接到所述抗体。
8.如权利要求1-7中任一项所述的方法，其中所述免疫缀合物包含1-10个类美登素分子、2-5个类美登素分子或3-4个类美登素分子。
9.如权利要求1-7中任一项所述的方法，其中所述免疫缀合物具有以下化学结构：
10.如权利要求9所述的方法，其中所述免疫缀合物包含2-5个或3-4个类美登素分子。
11.如权利要求1-10中任一项所述的方法，其中所述免疫缀合物为每三周投予一次。
12.如权利要求1-11中任一项所述的方法，其中所述免疫缀合物是以约6mg/kg aibw的剂量投予。
13.如权利要求1-12中任一项所述的方法，其中所述抗pd-1抗体或其抗原结合片段包含包括seq id no:26的序列的vh和包括seq id no:27的序列的vl。
14.如权利要求13所述的方法，其中所述抗pd-1抗体或其抗原结合片段是派姆单抗。
15.如权利要求1-14中任一项所述的方法，其中所述抗pd-1抗体或其抗原结合片段为每3周投予一次。
16.如权利要求1-15中任一项所述的方法，其中所述抗pd-1抗体或其抗原结合片段是以约200mg的剂量投予。
17.如权利要求1-16中任一项所述的方法，其中所述癌症是卵巢癌。
18.如权利要求17所述的方法，其中所述卵巢癌是上皮性卵巢癌。
19.如权利要求17或18所述的方法，其中所述卵巢癌是耐铂类药物的、复发的或难治的。
20.如权利要求17-19中任一项所述的方法，其中所述投予使ca125减少。
21.如权利要求1-16中任一项所述的方法，其中所述腹膜癌是原发性腹膜癌。
22.如权利要求1-21中任一项所述的方法，其中所述癌症表达folr1蛋白。
23.如权利要求22所述的方法，其中在从所述患者获得的肿瘤样品中通过免疫组织化学分析(ihc)测量所述folr1蛋白表达。
24.如权利要求23所述的方法，其中通过所述ihc测量到至少1分不均匀、至少1分均匀、至少2分不均匀、至少2分均匀或至少3分不均匀的染色分数。
25.如权利要求23所述的方法，其中从所述患者获得的样品中至少25％、至少33％、至少50％、至少66％或至少75％的细胞具有至少2分的ihc分数。
26.如权利要求23所述的方法，其中从所述患者获得的样品中至少25％、至少33％、至少50％、至少66％或至少75％的细胞具有至少3分的ihc分数。
27.如权利要求23所述的方法，其中确定所述患者呈frα阳性。
28.如权利要求27所述的方法，其中frα阳性包含至少50％的肿瘤细胞具有在小于或等于10倍显微镜物镜下可见的folr1膜染色。
29.如权利要求23所述的方法，其中从所述患者获得的样品中至少25％的细胞具有至少2分的ihc分数。
30.如权利要求29所述的方法，其中所述样品中至少25％到不超过49％的细胞具有至少2分的ihc分数。
31.如权利要求29所述的方法，其中所述样品中至少50％到不超过74％的细胞具有至少2分的ihc分数。
32.如权利要求29所述的方法，其中所述样品中至少75％到100％的细胞具有至少2分的ihc分数。
33.如权利要求1-32中任一项所述的方法，其中所述癌症表达pd-l1。
34.如权利要求1-33中任一项所述的方法，其...
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