【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物合成的制备方法，具体涉及一种药用磷酸腺嘌呤的合成方法。
技术介绍
1、磷酸腺嘌呤又称腺嘌呤磷酸盐，别名为维生素b4、6-氨基嘌呤磷酸盐。磷酸腺嘌呤是一种重要的药物原料，主要用于医药及生化研究。磷酸腺嘌呤，化学名为6-氨基嘌呤磷酸，化学式为c5h5n5.h3po4，腺嘌呤是核酸的组成成分，参与遗传物质的合成。能促进白细胞增生，使白细胞数目增加，广泛应用于防治各种原因引起的白细胞减少症，特别是用于肿瘤化学治疗时引起的白细胞减少症，也用于急性粒细胞减少症。腺嘌呤也是一种重要的医药原料中间体。
2、腺嘌呤的合成方法较多，一种是全合成方法：以丙二酸二乙酯和甲酰胺为原料，经硝化、氯代合成4，6-二氯-5-硝基嘧啶，用氨水氨化得4，6-二氨基-5-硝基嘧啶，再发生还原反应、甲酸环合得到腺嘌呤，但该反应步骤长、收率低，不适宜工业化大生产。
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4、另一种半合成法是以次黄嘌呤为起始原料转化合成腺嘌呤，艾克热木.吾买尔报道(科技与管理，2002年第2期下，65-67)，先把乙酰次黄嘌呤水解成次黄嘌呤，然后和三氯氧磷进行氯化反应生成6-氯嘌呤，最后6-氯嘌呤与氨水反应生成腺嘌呤，该反应条件较为苛刻，需高温高压，不适宜工业化生产。
5、cn102321086公开了一种腺嘌呤的合成方法，首先是乙酰次黄嘌呤和过量的三氯氧磷在n，n-二甲基苯胺的催化下进行氯代反应生成6-氯嘌呤，然后在高压釜中往6-氯嘌呤约水溶液中通氨气至饱和，升温至120-140℃得腺嘌呤，产率80％，但是该反应属高压反应
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7、林紫云等人报道的《腺嘌呤的合成新法》(中国医药工业杂志，2003，34(3))中，用次黃嘌呤为原料合成腺嘌呤工艺作了一些改进。
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9、该工艺在合成n-嘌呤基-6-吡啶氯化物时，使用的吡啶和三氯氧磷(重蒸)及二氯乙烷的量非常大，反应时间特别长需20小时，并且需要大量乙醇和丙酮反复洗去副产物，成本高，废液多，产业化比较困难；另外在制备腺嘌呤时，操作条件苛刻，需冷冻室预冷，冰盐浴环境，使用的30％nh3/ch3oh用量大，保存和反应时nh3浓度会降低，导致反应不完全，并且低温反应时间长(16小时以上)，杂质较多，制备成精品腺嘌呤需脱色重结晶，收率较低。
技术实现思路
1、本专利技术的目的在于克服现有磷酸腺嘌呤合成工艺的缺陷，利用类zincke反应原理，提供一条反应条件温和，操作简便、安全，产品质量好，收率高，生产周期短，适于产业化大生产药用磷酸腺嘌呤工艺路线。
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3、为达到上述目的，本专利技术采用的技术方案包括以下三个步骤：
4、(1)中间体n-嘌呤基-6-吡啶氯化物的制备：
5、将乙腈、吡啶和次黄嘌呤加入反应罐中，控温滴加三氯氧磷，滴加完毕，加热至回流，保温搅拌反应，得黄色n-嘌呤基-6-吡啶氯化物。
6、(2)磷酸腺嘌呤粗品的制备：
7、将纯化水、甲胺水溶液(40％)和n-嘌呤基-6-吡啶氯化物加入反应罐中。升温至45～55℃保温反应，再升温至回流保温反应，反应完毕，减压蒸馏除去甲胺，再加入纯化水、磷酸，经后处理得类白色磷酸腺嘌呤粗品。
8、(3)磷酸腺嘌呤精品的制备：
9、将纯化水、磷酸腺嘌呤粗品和药用炭加入脱色罐溶解脱色，析晶，得白色磷酸腺嘌呤精品。
10、所述的步骤(1)中，控温滴加三氯氧磷的温度为0-20℃。
11、所述的步骤(1)中，次黄嘌呤/三氯氧磷/吡啶的摩尔比为1:1.0-1.2:1.5-2.0。
12、所述的步骤(1)中，回流搅拌反应时间为3-5小时。
13、所述的步骤(2)中，n-嘌呤基-6-吡啶氯化物/甲胺水溶液的摩尔比为1:3.5-4.5。
14、所述的步骤(2)中，在45～55℃保温时间为3-5小时，回流保温反应时间为1-2小时。
15、所述的步骤(2)中，后处理为：升温回流，降温至0～5℃结晶，保温2小时，过滤，滤饼用纯化水(0～5℃)淋洗，将滤饼加回反应罐，加入药用炭，升温回流保温，过滤，滤液降温至0～5℃结晶，保温2小时，过滤，纯化水淋洗。
16、所述的步骤(2)中，后处理为：升温回流，降温至0～5℃结晶，保温2小时，过滤，滤饼用纯化水(0～5℃)淋洗，将滤饼加回反应罐，升温回流保温，过滤，滤液降温至0～5℃结晶，保温2小时，过滤，纯化水淋洗。
17、所述的步骤(2)中，后处理为：过滤，滤饼用纯化水(0～5℃)淋洗，将滤饼加回反应罐，加入药用炭，升温回流保温，过滤，滤液降温至0～5℃结晶，保温2小时，过滤，纯化水淋洗。
18、所述的步骤(3)中，磷酸腺嘌呤粗品与纯化水的重量比为1:10。
19、所述的步骤(3)中所述的析晶温度为-5℃～5℃。
20、本专利技术主要解决了现有文献报道的工艺复杂、反应条件苛刻，反应时间较长，收率、纯度较低，生产安全风险大，成本较高等，不适于大生产的问题。
21、在制备n-嘌呤基-6-吡啶氯化物时主要考察适用于大生产，收率及纯度高的反应溶媒，包括乙腈、二氯甲烷、二氧六环等溶媒，通过大量实验证明乙腈为反应溶媒，反应条件适于工业大生产，而且有一定的去杂效果，回流搅拌反应时间为3-5小时，优选反应回流时间4小时。
22、本专利技术步骤(1)反应起始原料次黄嘌呤、吡啶及三氯氧磷反应过程中次黄嘌呤、吡啶和三氯氧磷的摩尔当量对反应的影响很大，故对次黄嘌呤、吡啶和三氯氧磷的摩尔当量进行优化筛选，考虑到后处理中含有的副产物，不断调整比例，确定最终的摩尔比为1:1.0-1.2:1.5-2.0，优选次黄嘌呤/三氯氧磷/吡啶的摩尔比为1:1.1:1.5-1.8。其次要控温滴加三氯氧磷，该温度高低直接影响反应的进度及杂质的大小，经过大量实验筛选确定滴加的温度控制为0-20℃。
23、本专利技术步骤(2)中筛选了不同的碱溶液进行反应，最终确定在甲胺水溶液条件下反应，能适用于工业化大生产，条件温和，关键考察了n-嘌呤基-6-吡啶氯化物/甲胺水溶液的摩尔比，不同的摩尔比对反应进程及最后副产物残留、反应环境的酸碱度有很大的不同，最终确定n-嘌呤基-6-吡啶氯化物/甲胺水溶液的摩尔比为1:3.5-4.5，在45～55℃保温时间为3-5小时，回流保温反应时间为1-2小时，优选n-嘌呤基-6-吡啶氯化物/甲胺水溶液的摩尔比为1:4，在45～55℃保温时间为4小时，回流保温反应时间为1.5小时。
24、本专利技术步骤(2)后处理直接影响磷酸腺嘌呤的粗品的纯度，步骤(2)中，后处理可以为：升温回流，降温至0～5℃结晶，保温2小时，过滤，滤饼用纯化水(0～5℃)淋洗，将滤饼加回反应罐，加入药用炭，升温回流保温，过滤，滤液降温至0～5℃结晶，保温2小时，过滤，纯化水淋洗。通过升温回流，降温析晶，过滤，再加药用炭，再升温回流降温的过程，杂质较本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种合成药用磷酸腺嘌呤的方法，其特征在于：包括以下步骤：
2.如权利要求1所述的合成药用磷酸腺嘌呤的方法，其特征在于：步骤(1)中，所述的滴加三氯氧磷的温度为0-20℃。
3.如权利要求1所述的合成药用磷酸腺嘌呤的方法，其特征在于：步骤(1)中所述的次黄嘌呤/三氯氧磷/吡啶的摩尔比为1:1.0-1.2:1.5-2.0。
4.如权利要求1所述的合成药用磷酸腺嘌呤的方法，其特征在于：步骤(2)中所述的N-嘌呤基-6-吡啶氯化物/甲胺水溶液的摩尔比为1:3.5-4.5。
5.如权利要求1所述的合成药用磷酸腺嘌呤的方法，其特征在于：步骤(2)中，所述的在45～55℃保温时间为3-5小时，回流保温反应时间为1-2小时。
6.如权利要求1所述的合成药用磷酸腺嘌呤的方法，其特征在于：步骤(2)中，所述的后处理为：升温回流，降温至0～5℃结晶，保温2小时，过滤，滤饼用纯化水(0～5℃)淋洗，将滤饼加回反应罐，加入药用炭，升温回流保温，过滤，滤液降温至0～5℃结晶，保温2小时，过滤，纯化水淋洗。
7.如权利要求1所述的合成
8.如权利要求1所述的合成药用磷酸腺嘌呤的方法，其特征在于：步骤(2)中，所述的后处理为：过滤，滤饼用纯化水(0～5℃)淋洗，将滤饼加回反应罐，加入药用炭，升温回流保温，过滤，滤液降温至0～5℃结晶，保温2小时，过滤，纯化水淋洗。
9.如权利要求1所述的合成药用磷酸腺嘌呤的方法，其特征在于：步骤(3)中所述的磷酸腺嘌呤粗品与纯化水的重量比为1:10，降温析晶温度为-5～5℃。
...【技术特征摘要】
1.一种合成药用磷酸腺嘌呤的方法，其特征在于：包括以下步骤：
2.如权利要求1所述的合成药用磷酸腺嘌呤的方法，其特征在于：步骤(1)中，所述的滴加三氯氧磷的温度为0-20℃。
3.如权利要求1所述的合成药用磷酸腺嘌呤的方法，其特征在于：步骤(1)中所述的次黄嘌呤/三氯氧磷/吡啶的摩尔比为1:1.0-1.2:1.5-2.0。
4.如权利要求1所述的合成药用磷酸腺嘌呤的方法，其特征在于：步骤(2)中所述的n-嘌呤基-6-吡啶氯化物/甲胺水溶液的摩尔比为1:3.5-4.5。
5.如权利要求1所述的合成药用磷酸腺嘌呤的方法，其特征在于：步骤(2)中，所述的在45～55℃保温时间为3-5小时，回流保温反应时间为1-2小时。
6.如权利要求1所述的合成药用磷酸腺嘌呤的方法，其特征在于：步骤(2)中，所述的后处理为：升温回流，降温至0～5℃结晶，保温2小时，过...
【专利技术属性】
技术研发人员：姜根华，霍志甲，张静，石亮亮，张杰，王浩，姚志雄，
申请(专利权)人：天津力生制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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