【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于杂环化合物合成，具体涉及一种甲基化smtp-7的制备方法。
技术介绍
1、smtp-7 (stachybotry microspore triprenyl phenol-7，cas：733805-92-0)即水霉菌小孢子三烯丙基酚-7是2000年从冲绳县里表岛上一种特殊落叶上的霉菌（stachybotry smicrospora）中提取的。它是一种小分子胰蛋白酶激活剂，结构与维生素e相似。它通过一种新的作用机制分解血栓，还能抑制血栓部位的局部炎症。此外，smtp-7还具有抗肿瘤血管生成活性、抗氧化活性和促进组织再生活性。纤溶酶原是纤溶酶前体，可被激活产生纤溶酶。这是一种蛋白酶，可以水解许多蛋白质，包括凝血酶敏感蛋白。与纤溶酶原结合后，smtp-7改变其分子构象，使其更容易被纤溶酶原激活剂激活。因此，smtp-7本身不具有激活纤溶酶原的功能，但使激活过程更容易。smtp-7独特的联合作用使其有可能成为治疗急性缺血性中风(ais)的最佳溶栓药物(j. antibiot,2000,53(3): 241-247)。
2、2020年，日本昭和大学伊藤乔等人发表的专利jp7381035b2中，合成了一系列pre-smtp和smtp类似物有用的中间体，设想smtp-7的逆合成分析可由pre-smtp和l-鸟氨酸缩合而来，其中pre-smtp可从简单易得的化合物3,5-二甲氧基苯甲酸甲酯出发，经过十多步合成得来，但该专利中未报道smtp-7的全合成。
3、目前获得smtp-7的主要方式是从一种霉菌（stac
技术实现思路
1、为了克服现有技术的缺点与不足，本专利技术的目的在于提供一种甲基化smtp-7的制备方法。
2、本专利技术的目的通过下述技术方案实现：
3、一种甲基化smtp-7的制备方法，按如下合成路线制备：
4、
5、其中，步骤1具体包括：化合物2、路易斯酸、1,1-二氯二甲基醚在二氯甲烷溶液中，反应1-2小时得到化合物3；
6、步骤2具体包括：路易斯酸、化合物3在二氯甲烷溶液中反应1-2小时得到化合物4；
7、步骤3具体包括：化合物4、路易斯酸、n-碘代丁二酰亚胺在二氯甲烷溶液中，反应1-2小时得到化合物5；
8、步骤4具体包括：化合物5、化合物5a（l-鸟氨酸叔丁酯，cas：195320-40-2）在二氯甲烷溶液中反应1-2小时得到化合物6；
9、步骤5具体包括：化合物6、还原剂在二氯甲烷/甲醇溶液中反应1-2小时得到化合物7；
10、步骤6具体包括：化合物7、碱、卤代醚在二氯甲烷溶液中反应1-2小时得到化合物8；
11、步骤7具体包括：化合物8、化合物8a（金合欢基硼酸酯，cas:1268820-35-4）、碱、钯催化剂在n,n-二甲基甲酰胺溶液中加热反应8-14小时得到化合物9；
12、步骤8具体包括：化合物9、酸在二氯甲烷溶液中反应2-6小时得到化合物10；
13、步骤9具体包括：化合物10、钒催化剂、氧化剂和有机酸在二氯甲烷溶液中反应1-2小时得到化合物1即甲基化smtp-7。
14、优选的，步骤1中所述路易斯酸为三氯化铝、三溴化铝、四氯化钛中的任一种，更优选为四氯化钛。
15、优选的，步骤2中所述路易斯酸为三氯化铝、三溴化硼、三氯化硼中的任一种，更优选为三氯化铝。
16、优选的，步骤3中所述路易斯酸为三氯化铝、三溴化铝、四氯化钛中的任一种，更优选为三氯化铝。
17、优选的，步骤5中所述还原剂为硼氢化钠、醋酸硼氢化钠、氰基硼氢化钠、氢化铝锂中的任一种，更优选为硼氢化钠。
18、优选的，步骤6中所述碱为三乙胺、n,n-二异丙基乙胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶、咪唑、4-二甲氨基吡啶中的任一种，更优选为n,n-二异丙基乙胺。
19、优选的，步骤6中所述卤代醚为溴甲基甲基醚、氯甲基甲基醚中的任一种，更优选为溴甲基甲基醚。
20、优选的，步骤7中所述碱为碳酸铯、氟化铯、叔丁醇钾、叔丁醇钠中的任一种，更优选为氟化铯。
21、优选的，步骤7中所述钯催化剂为[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物、三(二亚苄基丙酮)二钯、二(二亚苄基丙酮)钯、四(三苯基膦)钯中的任一种，更优选为[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物。
22、优选的，步骤8中所述酸为盐酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸、乙酸中的任一种，更优选为盐酸。
23、优选的，步骤9中所述钒催化剂为乙酰丙酮氧钒、三异丙氧基氧化钒中的任一种，更优选为三异丙氧基氧化钒。
24、优选的，步骤9中所述氧化剂为过氧化氢、叔丁基过氧化氢、过氧化氢异丙苯、间氯过氧苯甲酸中的任一种，更优选为叔丁基过氧化氢。
25、优选的，步骤9中所述有机酸为对甲苯磺酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸、乙酸中的任一种，更优选为三氟乙酸。
26、本专利技术相对于现有技术具有如下的优点及效果：
27、（1）本专利技术合成路线简洁，操作简单，收率较高，所用的试剂均为常用试剂，能够大规模制备。
28、（2）本专利技术通过从商业可得的3,5-二甲氧基苯甲酸甲酯出发，经过关键步骤硼氢化钠催化的还原胺化环化，suzuki偶联连接侧链，以及钒催化的氧化环化反应构建吡喃环，在实验室中可以方便实现甲基化smtp-7克级的制备；甲基化smtp-7作为天然产物smtp-7的前体化合物，为smtp-7的全合成提供了良好的合成思路和解决方案。
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1.一种甲基化SMTP-7的制备方法，其特征在于，按如下合成路线制备：
2.根据权利要求1所述甲基化SMTP-7的制备方法，其特征在于，步骤1中所述路易斯酸为三氯化铝、三溴化铝、四氯化钛中的任一种。
3.根据权利要求1所述甲基化SMTP-7的制备方法，其特征在于，步骤2中所述路易斯酸为三氯化铝、三溴化硼、三氯化硼中的任一种。
4.根据权利要求1所述甲基化SMTP-7的制备方法，其特征在于，步骤3中所述路易斯酸为三氯化铝、三溴化铝、四氯化钛中的任一种。
5.根据权利要求1所述甲基化SMTP-7的制备方法，其特征在于，步骤5中所述还原剂为硼氢化钠、醋酸硼氢化钠、氰基硼氢化钠、氢化铝锂中的任一种。
6.根据权利要求1所述甲基化SMTP-7的制备方法，其特征在于，步骤6中所述碱为三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶、咪唑、4-二甲氨基吡啶中的任一种；所述卤代醚为溴甲基甲基醚、氯甲基甲基醚中的任一种。
7.根据权利要求1所述甲基化SMTP-7的制备方法，其特征在于，步骤7中所述碱为碳酸铯、氟化铯、叔丁
8.根据权利要求1所述甲基化SMTP-7的制备方法，其特征在于，步骤7中所述钯催化剂为[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物、三(二亚苄基丙酮)二钯、二(二亚苄基丙酮)钯、四(三苯基膦)钯中的任一种。
9.根据权利要求1所述甲基化SMTP-7的制备方法，其特征在于，步骤8中所述酸为盐酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸、乙酸中的任一种。
10.根据权利要求1所述甲基化SMTP-7的制备方法，其特征在于，步骤9中所述钒催化剂为乙酰丙酮氧钒、三异丙氧基氧化钒中的任一种；所述氧化剂为过氧化氢、叔丁基过氧化氢、过氧化氢异丙苯、间氯过氧苯甲酸中的任一种；所述有机酸为对甲苯磺酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸、乙酸中的任一种。
...【技术特征摘要】
1.一种甲基化smtp-7的制备方法，其特征在于，按如下合成路线制备：
2.根据权利要求1所述甲基化smtp-7的制备方法，其特征在于，步骤1中所述路易斯酸为三氯化铝、三溴化铝、四氯化钛中的任一种。
3.根据权利要求1所述甲基化smtp-7的制备方法，其特征在于，步骤2中所述路易斯酸为三氯化铝、三溴化硼、三氯化硼中的任一种。
4.根据权利要求1所述甲基化smtp-7的制备方法，其特征在于，步骤3中所述路易斯酸为三氯化铝、三溴化铝、四氯化钛中的任一种。
5.根据权利要求1所述甲基化smtp-7的制备方法，其特征在于，步骤5中所述还原剂为硼氢化钠、醋酸硼氢化钠、氰基硼氢化钠、氢化铝锂中的任一种。
6.根据权利要求1所述甲基化smtp-7的制备方法，其特征在于，步骤6中所述碱为三乙胺、n,n-二异丙基乙胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶、咪唑、4-二甲氨基吡啶中的任一种；所述卤代醚为溴...
【专利技术属性】
技术研发人员：乔创，许坤华，
申请(专利权)人：深圳创元生物医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
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