【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及药物合成，尤其涉及一种pgf-2α衍生物的制备方法。
技术介绍
1、15-甲基前列腺素f2α缓血酸胺盐和15-甲基前列腺素f2α甲酯为pgf-2α类药物。
2、15-甲基前列腺素f2α缓血酸胺盐适用于肌肉注射，用于有出血高危因素产妇的剖宫产术，可明显减少术中、术后出血量等。近年来应用较为广泛，效果和安全性均较好，不良反应少。15-甲基前列腺素f2α甲酯制剂为栓剂，用于抗早孕和中期妊娠流产、晚期足月妊娠促子宫颈成熟及引产。在产科用于预防和治疗宫缩弛缓所引起的产后出血。是产科产后大出血的常用抢救药物。
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4、15-甲基前列腺素f2α缓血酸胺盐和15-甲基前列腺素f2α甲酯的制备过程中不可避免会生成15r-异构体和5,6-反式异构体，杂质结构如下：
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7、现有技术中对15r-差向异构体的控制较为严格，通过检测市售15-甲基前列腺素f2α缓血酸胺盐注射剂发现，其15r-异构体的含量低于1.0％，但目前市售的15-甲基前列腺素f2α缓血酸胺盐的5,6-反式异构体杂质水平为在约2％～3％。通过检测市售15-甲基前列腺素f2α甲酯栓剂发现，其15r-异构体的含量低于1.0％。现有技术较难检测15-甲基前列腺素f2α甲酯中的15s,5,6-反式异构体杂质含量，需要把它水解成15-甲基前列腺素f2α才能检测出5,6-反式异构体杂质的含量。通过该方法检测的结果显示，市售的15-甲基前列腺素f2α甲酯的15s,5,6-反式异构体杂质水平为约2％～3％。
8、yankee等首次报道了经济且可放大的合成15-甲基前列腺素f2α甲酯和15-甲基前列腺素f2α缓血酸胺盐的方法(yankee,e.w.；et al.j.am.chem.soc.,1974,96,5865-5876),化合物viii即为15-甲基前列腺素f2α甲酯，化合物ia即为15-甲基前列腺素f2α缓血酸胺盐，合成路线如下：
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11、原料化合物为5-羟基被苯甲酰基保护的corey内酯，4-位的羟甲基被氧化后，经hew反应(即horner-wadsworth-emmons反应)得到化合物ii(r＝ph)，再经对酮羰基的甲基化、内酯还原及用甲醇钠脱去苯甲酰基得到半缩醛化合物v，然后与4-羧丁基三苯基溴化鏻与碱作用后得到的叶立德进行维悌希反应合成了15-甲基前列腺素f2α(vi)。该15-甲基前列腺素f2α(vi)还包含有15r-,5,6-顺式、15s-,5,6-反式及15r-,5,6-反式异构体，该混合物无法纯化得到纯的15-甲基前列腺素f2α(i)，而需要再进行酯化成为卡前列甲酯(viii)，才能用硅胶柱色谱分离纯化去除上述异构体得到纯的卡前列甲酯(viii)，再经水解得到15-甲基前列腺素f2α(viii)，最后在适当的溶剂中与缓血酸胺成盐得到了15-甲基前列腺素f2α缓血酸胺盐(ia)。但是文献中未提及5,6-反式异构体的含量问题。
12、专利cn108602769b(p.波兹德兰托斯等，2020)公开了15-甲基前列腺素f2α及其缓血酸胺盐的制备方法，对yankee等的合成路线进行了改进，其合成路线同上，其化合物ii中的r为4-联苯基。该改进路线的优点是：1)采用4-联苯甲酰基作为保护基，在手性配体的存在下对酮羰基进行甲基化时，可以将s/r的选择性从60:40提高至70:30；2)通过降低维悌希反应的温度，可以将5,6-反式异构体的含量从6-8％降至3％以下；3)甲酯化产物通过选择色谱分离方法和优化色谱分离条件分离纯化得到，15r-异构体含量可少于0.5％。最后，再经水解得到15-甲基前列腺素f2α(i)，并在适当的溶剂中与缓血酸胺成盐得到了15-甲基前列腺素f2α缓血酸胺盐(iα)。该专利虽对yakee等的路线有一定优化，但15s,5,6-反式异构体依然无法完全除去，专利技术人对该方法进行了重复实验，发现15s,5,6-反式异构体含量约为1.5％。
13、该路线存在的另一缺点是，在酯化时用到了碘甲烷等具潜在基因毒性的试剂，对于原料药而言有潜在质量风险。
14、专利wo2008081191a(shripad等，2008)公开了15-甲基前列腺素f2α甲酯(viii)制备中wittig反应的改进方法，用氨基钠代替氢化钠作为碱将季鏻盐转化为相应的叶立德进行wittig反应，可以将5,6-反式异构体控制在3.0％以下，但是，15-甲基前列腺素f2α甲酯(viii)需要用制备高效液相色谱分离纯化。专利技术者声称首次分离到了15s,5,6-反式异构体，但是并没有明确15-甲基前列腺素f2α甲酯中的15s,5,6-反式异构体杂质能控制在多少以下。采用制备高效液相色谱技术，限制了工业化大生产的要求。
15、专利cn115710209a(魏士益等，2023)公开了有关将15r-差向异构体和15s-,5,6-反式异构体降低到未检出或极低含量的合成方法，其合成工艺路线如下：
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17、该方法通过大环内酯化来实现，其中流程1中描述了将11-位羟基被保护或未保护，且15-位为酮羰基的中间体进行大环内酯化，得到iia，再经去保护，酮羰基甲基化后，用柱层析分离手段得到纯的单一构型的化合物iii，最后经水解得到15-甲基前列腺素f2α。流程2中同样用大环内酯化，其中11-位和15-位为羟基保护基或未保护的15-甲基前列腺素f2α，经大环内酯化后得到iib，再经过柱层析分离差向异构体，水解得到15-甲基前列腺素f2α。报道称两种方法均可以将5,6-反式异构体降低到未检出或极低含量。但该方法都将11-位的羟基预先进行了保护。若未保护前体下，只能通过适合的试剂形成硫酯，再配成稀溶液，高温下关环，该方法最先报道于j.med.chem.,1983,26,1093。bundy，g.l.等(j.med.chem.,1983,26,790-799；1089-1099)报道了将15-甲基前列腺素f2α直接进行大环内酯化的方法。即将11-和15-位羟基未保护的前体先在三苯基膦的存在下与2,2’-二吡啶二硫醚反应形成硫代酯，再配成甲苯的稀溶液回流反应4小时得到大环内酯，收率为79％和71％。由于15-甲基前列腺素f2α在高温下不稳定，有报道称15-甲基前列腺素f2α的15r-异构体在温度高的情况下就会引起经由差向异构化快速产生15r-异构体，导致纯度和收率降低，因此该方法不利于大规模工业生产。
18、专利cn115710209a(魏士益等，2023)公开的方法，将含有2.5％5,6-反式异构体和1.5％15r-差向异构体的15-甲基前列腺素f2α缓血酸胺经酸化处理得到的15-甲基前列腺素f2α按上述方法形成大环内酯，经硅胶柱分离纯化后，收率为78％。该内酯再水解，可以得到无可检测5,6-反式异本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种PGF-2α衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的PGF-2α衍生物的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，还原反应的还原剂为二异丁基氢化铝、红铝、四氢铝锂中的至少一种。
3.根据权利要求1所述的PGF-2α衍生物的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，采用的脱保护试剂为碳酸钾、碳酸钠，碳酸铯、甲醇钾、甲醇钠、四丁基氟化铵中的至少一种。
4.根据权利要求3所述的PGF-2α衍生物的制备方法，其特征在于，采用的脱保护试剂为碳酸钾，所述的碳酸钾的粒径为D90≤500μm。
5.根据权利要求1所述的PGF-2α衍生物的制备方法，其特征在于，步骤(4)中，维悌希反应的温度为-20～20℃。
6.根据权利要求1所述的PGF-2α衍生物的制备方法，其特征在于，步骤(5)中，所述的缩合试剂为1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐；所述的有机碱催化剂为4-二甲胺基吡啶。
7.根据权利要求1或6所述的PGF-2α衍生物的制备方法，其特征在于，步骤(5)中，所述的非质子溶剂为二氯甲烷、
8.根据权利要求1所述的PGF-2α衍生物的制备方法，其特征在于，步骤(5)中，对差向异构体进行色谱分离时，流动相为二氯甲烷和丙酮混合溶剂，或二氯甲烷和乙腈混合溶剂。
9.根据权利要求1或8所述的PGF-2α衍生物的制备方法，其特征在于，步骤(5)中，对差向异构体进行色谱分离时，采用中压色谱分离法；色谱分离柱为硅胶中压色谱柱；流动相溶剂为二氯甲烷和丙酮的混合溶剂，或二氯甲烷和乙腈的混合溶剂。
10.根据权利要求8所述的PGF-2α衍生物的制备方法，其特征在于，流动相溶剂中，二氯甲烷和丙酮的体积比为1～10:1；或流动相溶剂中，二氯甲烷和乙腈的体积比为1～10:1。
11.根据权利要求1所述的PGF-2α衍生物的制备方法，其特征在于，步骤(6)中，将式6b化合物水解开环制备15-甲基前列腺素F2α化合物，并进一步与缓血酸胺成盐得到15-甲基前列腺素F2α缓血酸胺盐，包括：
12.根据权利要求11所述的PGF-2α衍生物的制备方法，其特征在于，步骤(6-2)包括，将15-甲基前列腺素F2α溶于异丙醇中，加入缓血酸胺搅拌反应，之后再升温至25～55℃滴加乙腈，保温反应，后处理后得到15-甲基前列腺素F2α缓血酸胺盐。
13.根据权利要求11所述的PGF-2α衍生物的制备方法，其特征在于，步骤(6-2)中，异丙醇和乙腈的体积比为1:5～50。
14.根据权利要求1所述的PGF-2α衍生物的制备方法，其特征在于，步骤(6)中，将式6b化合物与甲醇进行酯交换得到15-甲基前列腺素F2α甲酯，包括：在有机碱存在下，将式6b化合物与甲醇进行酯交换反应，得到15-甲基前列腺素F2α甲酯；
15.根据权利要求14所述的PGF-2α衍生物的制备方法，其特征在于，甲醇钠或甲醇钾投料当量比为1:1～5，酯交换反应温度为-10～40℃。
...【技术特征摘要】
1.一种pgf-2α衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的pgf-2α衍生物的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，还原反应的还原剂为二异丁基氢化铝、红铝、四氢铝锂中的至少一种。
3.根据权利要求1所述的pgf-2α衍生物的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，采用的脱保护试剂为碳酸钾、碳酸钠，碳酸铯、甲醇钾、甲醇钠、四丁基氟化铵中的至少一种。
4.根据权利要求3所述的pgf-2α衍生物的制备方法，其特征在于，采用的脱保护试剂为碳酸钾，所述的碳酸钾的粒径为d90≤500μm。
5.根据权利要求1所述的pgf-2α衍生物的制备方法，其特征在于，步骤(4)中，维悌希反应的温度为-20～20℃。
6.根据权利要求1所述的pgf-2α衍生物的制备方法，其特征在于，步骤(5)中，所述的缩合试剂为1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐；所述的有机碱催化剂为4-二甲胺基吡啶。
7.根据权利要求1或6所述的pgf-2α衍生物的制备方法，其特征在于，步骤(5)中，所述的非质子溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、1,4二氧六环、乙酸乙酯、乙腈、甲苯、n,n-二甲基甲酰胺和二甲基亚砜中的至少一种。
8.根据权利要求1所述的pgf-2α衍生物的制备方法，其特征在于，步骤(5)中，对差向异构体进行色谱分离时，流动相为二氯甲烷和丙酮混合溶剂，或二氯甲烷和乙腈混合溶剂。
9.根据权利要求1或8所述的pgf-2α衍生物的制备方法，其特征在于，步骤(5...
【专利技术属性】
技术研发人员：贾江南，曹光恒，马秀霞，吴金龙，毕宇安，廖建维，
申请(专利权)人：时森海杭州医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
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