【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及酶催化反应，具体而言，涉及一种制备肼类化合物的方法。
技术介绍
1、手性肼类化合物、酰肼、芳香肼、以及其他的肼类化合物是生物、农业和染料领域的非常重要的化合物并有广泛的应用；另外，他们还是合成许多杂环化合物的重要中间体。一些含有肼类结构的化合物具有潜在的药物活性，其中一些在临床上用作药物的活性成分(apis)。
2、专利申请(wo2013083606a1，us2009286812a1)报道了酮与水合肼反应，再加入硼氢化钠的方法，可以生成肼化合物。专利申请(wo2012069948a1)报道了酮与水合肼在氢气和铂-碳存在下的反应。文献(angew.chem.,int.ed.2019,58,15767)报道了一种在钴和锌催化下还原腙生成肼类化合物的方法。文献(angew.chem.,int.ed.2015,54,5112)报道了在镍催化下还原腙生成肼类化合物的方法。文献(acs catal.2015,5,6086-6089)报道了酮和肼在三氟乙酸钯催化下生成肼类化合物的方法。
3、对于酶催化酮类化合物和肼类化合物反应生成肼类化合物的方法目前没有报道。并且，在现有技术中，用金属催化的方法会有金属残留，依赖配体，并且生成的都是带有芳香基团、苯甲酰基等保护基的肼类化合物，为进一步的反应带来困难。酶催化反应的环境简单且杂质较少。因而，提供一种以酶催化反应制备肼类化合物的方法十分重要。
技术实现思路
1、本专利技术的主要目的在于提供一种制备肼类化合物的方法，
2、为了实现上述目的，根据本专利技术的一个方面，提供了一种制备肼类化合物的方法，方法包括：利用亚胺还原酶催化如式ⅰ或式ⅲ所示的底物酮类化合物与如式ⅱ所示底物肼类化合物进行如下还原反应，得到产物肼类化合物；
3、或
4、
5、其中，r1、r2各自独立地选自氢、氰基、吡啶、呋喃、c1-c4的烷基、c5-c10的环烷基或c5-c10的取代或未取代的杂环烷基；或者r1和r2相结合共同形成c3-c8的取代或未取代的环烷基、c3-c8的取代或未取代的杂环烷基或c9-c15的取代或未取代的苯并环烷基；r4、r5各自独立地选自三氟甲基、氰基、芳甲基、甲氧基、取代或未取代苯基、c1-c4的烷基、c5-c10的环烷基、c5-c10的取代或未取代的杂环烷基、或当环烷基、苯基或苯并环烷基被取代时，环烷基或苯并环烷基上的一个或多个h原子任意地被卤素原子或烷基取代；杂环烷基上的一个或多个c原子任意地被n、o、p、s原子取代，当杂环烷基被取代时，杂环烷基上的一个或多个h原子任意地被卤素原子、苄基、叔丁氧羰基或烷基取代；r3选自氢、c1-c4的烷基、c6-c10的芳香基、c1-c4的羟烷基、取代或未取代的c1-c4的酰基、取代或未取代的c6-c10的芳甲基、叔丁氧羰基、苄氧羰基或当酰基或芳甲基被取代时，酰基或芳甲基上的一个或多个h原子任意地被卤素原子、苯基或烷基取代。
6、进一步地，亚胺还原酶选自表1所示的亚胺还原酶中的任意一种。
7、进一步地，底物酮类化合物中的r1、r2各自独立地选自氢、氰基、吡啶、呋喃、c1-c4的烷基、c5-c6的环烷基或c5-c6的取代或未取代的杂环烷基；或者r1和r2相结合共同形成c5-c6的取代或未取代的环烷基、c5-c6的取代或未取代的杂环烷基或c9-c13的取代或未取代的苯并环烷基；r4、r5各自独立地选自三氟甲基、氰基、芳甲基、甲氧基、取代或未取代苯基、c1-c4的烷基、c5-c6的环烷基、c5-c6的取代或未取代的杂环烷基、当环烷基、苯基或苯并环烷基被取代时，环烷基或苯并环烷基上的一个或多个h原子任意地被f原子、cl原子或甲基取代；杂环烷基上的一个或多个c原子任意地被n、o原子取代，当杂环烷基被取代时，杂环烷基上的一个或多个h原子任意地被cl原子、f原子、苄基、叔丁氧羰基或甲基取代。
8、进一步地，底物肼类化合物中的r3选自氢、c1-c2的烷基、c6的芳香基、c1-c2的羟烷基、苄基、叔丁氧羰基、苄氧羰基、
9、进一步地，底物酮类化合物包括如下任意一种：
10、
11、进一步地，底物肼类化合物包括如下任意一种：nh2nh2·h2o、nh2nhboc、nh2nhcbz、
12、
13、进一步地，还原反应的反应体系中，底物酮类化合物和底物肼类化合物的摩尔比为10-100:50-200。
14、进一步地，底物酮类化合物与亚胺还原酶的质量比为1：1-10。
15、进一步地，还原反应的反应体系中还包括：葡萄糖脱氢酶、d-葡萄糖、烟酰胺腺嘌呤二核苷酸、烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸和缓冲液。
16、应用本专利技术的技术方案，本申请以特定结构的底物，利用亚胺还原酶进行肼类化合物的合成，该合成过程简单、经济，能直接合成多种肼类化合物，且生成物肼类化合物的n原子上存在较少的取代基。并且能够较好地用于工业放大，成本低，纯度高，实现了真正的绿色化学。
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1.一种制备肼类化合物的方法，其特征在于，所述方法包括：
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述亚胺还原酶选自表1所示的亚胺还原酶中的任意一种。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述底物酮类化合物中的R1、R2各自独立地选自氢、氰基、吡啶、呋喃、C1-C4的烷基、C5-C6的环烷基或C5-C6的取代或未取代的杂环烷基；或者R1和R2相结合共同形成C5-C6的取代或未取代的环烷基、C5-C6的取代或未取代的杂环烷基或C9-C13的取代或未取代的苯并环烷基；
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述底物肼类化合物中的R3选自氢、C1-C2的烷基、C6的芳香基、C1-C2的羟烷基、苄基、叔丁氧羰基、苄氧羰基、
5.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述底物酮类化合物包括如下任意一种：
6.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述底物肼类化合物包括如下任意一种：
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述还原反应的反应体系中，所述底物酮类化合物和所述底物肼类化合物的摩尔比为10-10
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述底物酮类化合物与所述亚胺还原酶的质量比为1：1-10。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述还原反应的体系中还包括：葡萄糖脱氢酶、D-葡萄糖、烟酰胺腺嘌呤二核苷酸、烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸和缓冲液。
...【技术特征摘要】
1.一种制备肼类化合物的方法，其特征在于，所述方法包括：
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述亚胺还原酶选自表1所示的亚胺还原酶中的任意一种。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述底物酮类化合物中的r1、r2各自独立地选自氢、氰基、吡啶、呋喃、c1-c4的烷基、c5-c6的环烷基或c5-c6的取代或未取代的杂环烷基；或者r1和r2相结合共同形成c5-c6的取代或未取代的环烷基、c5-c6的取代或未取代的杂环烷基或c9-c13的取代或未取代的苯并环烷基；
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述底物肼类化合物中的r3选自氢、c1-c2的烷基、c6的芳香基、c1-c2的羟烷基、苄基...
【专利技术属性】
技术研发人员：洪浩，詹姆斯·盖吉，张娜，焦学成，李艳君，黄爱萍，申培立，石诚诚，马天娇，
申请(专利权)人：吉林凯莱英制药有限公司，
类型：发明
国别省市：
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