本发明专利技术涉及的是一种盐酸苯达莫司汀组合物及其制备方法，通过该方法制备的盐酸苯达莫司汀组合物可以用于慢性淋巴细胞性白血病（ＣＬＬ）和惰性Ｂ细胞非霍奇金淋巴瘤（ＮＨＬ）患者的治疗。一种盐酸苯达莫司汀组合物，含有盐酸苯达莫司汀和羟丙基β－环糊精，其中盐酸苯达莫司汀和羟丙基β－环糊精质量比为１∶１～２０。在配制过程中还可以使用叔丁醇和注射用水组成的混合溶剂，其中盐酸苯达莫司汀在混合溶剂的浓度为５～１０ｍｇ／ｍｌ，溶剂的体积配比为：叔丁醇５～５０％，注射用水余量，总量１００％。其制备过程为：量取叔丁醇，依次加溶剂和羟丙基β－环糊精，溶解混匀并冷却至２～１５℃保温，再加入盐酸苯达莫司汀，搅拌使溶，过滤，灌装，加塞，装盘，冻干，压塞，出箱，扎盖，包装，即得。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及的是一种盐酸苯达莫司汀组合物及其制备方法，通过该方法制备 的盐酸苯达莫司汀组合物可以用于慢性淋巴细胞性白血病(CLL)和在利妥昔单 抗(rituximab，美罗华)或含利妥昔单抗方案治疗过程中，或者治疗6个月内， 病情仍然进展的惰性B细胞非霍奇金淋巴瘤(NHL)患者的治疗。
技术介绍
盐酸苯达莫司汀(Bendamustine Hydrochloride)是携带一个嘌呤样苯并咪唑 环的氮芥衍生物，兼具浣化剂和嘌呤类似物(抗代谢药)的双重作用机制。能通 过几种不同途径导致细胞死亡，而且对静止期和分裂期细胞均有效。其血浆蛋白 结合率为94% 96%，数据显示该药一般不会与其他高蛋白结合药物相互置换。 盐酸苯达莫司汀平均稳态分布容积约为25L，其全血/血浆浓度比为0.84 0.86。 盐酸苯达莫司汀主要通过水解反应进行代谢，同时形成细胞毒性较低的代谢产 物。该药经CYP1A2代谢途径可产生M3和M4两种活性代谢产物，但两者血浆 浓度只分别相当于母体化合物的1/10和1/100，因此，可以推测苯达莫司汀的细 胞毒性作用主要来自于其本身，而非其代谢物。盐酸苯达莫司主要用于慢性淋巴细胞性白血病(CLL)和在利妥昔单抗 (rituximab，美罗华)或含利妥昔单抗方案治疗过程中，或者治疗6个月内，病 情仍然进展的惰性B细胞非霍奇金淋巴瘤(NHL)患者的治疗。以注射形式给 药。由于盐酸苯达莫司汀稳定性极差，极易水解，高温和光照下极易降解，使得 药物疗效降低并产生引发毒副作用的杂质。现有公知技术也没有改善以上缺陷的 建议。
技术实现思路
本专利技术的目的是针对以上不足之处提供一种盐酸苯达莫司汀组合物及其制 备方法，通过该方法可以大大提高盐酸苯达莫司汀注射剂的稳定性，使其在制备、 运输和贮存过程中具有更好的稳定性，避免了因药物降解带来的疗效降低和降解产生杂质给患者用药安全带来的隐患。盐酸苯达莫司汀的化学名称为4-[5-[双(2-氯乙基)氨萄-1-甲基苯并咪唑-2-基]丁酸盐酸盐，结构式为分子式为C16H21C12N302 HC1 分子量为394.72。一种盐酸苯达莫司汀组合物，含有盐酸苯达莫司汀和羟丙基P—环糊精，其中盐酸苯达莫司汀和羟丙基e—环糊精质量比为1: 1 20。一种盐酸苯达莫司汀组合物，所述的盐酸苯达莫司汀和羟丙基e —环糊精质量比为1: 3 10。一种盐酸苯达莫司汀组合物，其制备过程为称取羟丙基e—环糊精置容器中，加入注射用水，搅拌使溶解并混合均匀，冷却至2 15'C并保温，再加入盐酸苯达莫司汀，搅拌使其溶解并混合均匀，中 间体检査合格后，用蠕动泵送至无菌室中经0.22nm的微孔滤膜过滤至澄明，灌 装于棕色西林瓶中，部分塞上丁基橡胶塞，装盘；将装盘待冻干样品置冻干箱中，关闭箱门，开机，打开循环泵、压縮机和板冷阀，利用导热油使制品温度下降，当制品温度达到-35'C时，关闭板冷阀，开启电加热和掺冷阀自动设置，保持该制品温度2 4小时，而后开启冷凝器阀，当冷凝器阀温度达到45'C时，开启真空系统，当前箱真空达到20Pa以下时，开始升温升华干燥，最后的干燥温度为28°C，保持该温度2 4小时，至关闭中隔阀前箱真空无显著变化后，压塞，出箱，用铝塑组合盖扎口，经质检合格后包装，即得；其中，盐酸苯达莫司汀和羟丙基e—环糊精质量比为h 1 20。 一种盐酸苯达莫司汀组合物，其制备过程为量取叔丁醇置容器中，加入注射用水，搅拌并混合均匀，制成混合溶剂，再 加入羟丙基e—环糊精，搅拌使溶解并混合均匀，冷却至2 15'C并保温，最后 加入盐酸苯达莫司汀，搅拌使其溶解并混合均匀，中间体检査合格后，用蠕动泵送至无菌室中经0.22pm的微孔滤膜过滤至澄明，灌装于棕色西林瓶中，部分塞 上丁基橡胶塞，装盘；将装盘待冻干样品置冻干箱中，关闭箱门，开机，打开循 环泵、压縮机和板冷阀，利用导热油使制品温度下降，当制品温度达到-35t:时， 关闭板冷阀，开启电加热和掺冷阀自动设置，保持该制品温度2 4小时，而后 开启冷凝器阀，当冷凝器阀温度达到45'C时，开启真空系统，当前箱真空达到 20Pa以下时，开始升温升华干燥，最后的干燥温度为28。C，保持该温度2 4小 时，至关闭中隔阀前箱真空无显著变化后，压塞，出箱，用铝塑组合盖扎口，经 质检合格后包装，即得；其中，盐酸苯达莫司汀和羟丙基P—环糊精质量比为1: 1 20。 一种盐酸苯达莫司汀组合物的制备方法，所述的盐酸苯达莫司汀在混合溶剂 的浓度为5 10mg/ml。一种盐酸苯达莫司汀组合物的制备方法，所述的混合溶剂中溶剂的体积配比为叔丁醇 5 50% 注射用水 余量 总量 100%。一种盐酸苯达莫司汀组合物的制备方法，所述的混合溶剂中溶剂的体积配比为叔丁醇 10 30%注射用水 余量 总量 100%。本专利技术 一种盐酸苯达莫司汀组合物及其制备方法，通过该方法可以大大提高 盐酸苯达莫司汀注射剂在制备过程的稳定性，制备的盐酸苯达莫司汀注射剂有关 物质含量更低，质量均一稳定，水分干燥彻底，在运输和贮存过程中的稳定性更 好，同时也避免了因药物降解带来的疗效降低和降解产生杂质给患者用药安全带 来的隐患。本专利技术制备工艺简单，方便可行，重复性好，生产成本较低，很容易 实现工业化大生产，从而可以产生可观的经济和社会效益。 具体实施例方式下面通过实施例来进一步说明本专利技术。应该正确理解的是本专利技术的实施例仅仅是用于说明本专利技术而给出，而不是对本专利技术的限制，所以，在本专利技术的方法 前提下对本专利技术的简单改进均属本专利技术要求保护的范围。 实施例1:处方盐酸苯达莫司汀 100g羟丙基e—环糊精ioog注射用水加至 10000ml 共制成 1000瓶称取羟丙基e—环糊精置容器中，加入注射用水，搅拌使溶解并混合均匀，冷却至至6'C并保温，再加入盐酸苯达莫司汀，搅拌使其溶解并混合均匀，中间 体检查合格后，用蠕动泵送至无菌室中经0.22pm的微孔滤膜过滤至澄明，灌装 于棕色西林瓶中，部分塞上丁基橡胶塞，装盘；将装盘待冻干样品置冻干箱中， 关闭箱门，开机，打开循环泵、压縮机和板冷阀，利用导热油使制品温度下降， 当制品温度达到-35C时，关闭板冷阀，开启电加热和掺冷阀自动设置，保持该 制品温度2小时，而后开启冷凝器阀，当冷凝器阀温度达到45'C时，开启真空 系统，当前箱真空达到20Pa以下时，开始升温升华千燥，最后的干燥温度为28 °C，保持该温度4小时，至关闭中隔阀前箱真空无显著变化后，压塞，出箱，用 铝塑组合盖扎口，经质检合格后包装，即得。 实施例2:处方盐酸苯达莫司汀 100g 羟丙基l3—环糊精300g 注射用水加至 10000ml 共制成 1000瓶称取羟丙基e—环糊精置容器中，加入注射用水，搅拌使溶解并混合均匀，冷却至至2并保温，再加入盐酸苯达莫司汀，搅拌使其溶解并混合均匀，中间 体检査合格后，用蠕动泵送至无菌室中经0.22pm的微孔滤膜过滤至澄明，灌装 于棕色西林瓶中，部分塞上丁基橡胶塞，装盘；将装盘待冻干样品置冻干箱中， 关闭箱门，开机，打开循环泵、压縮机和板冷阀，利用导热油使制品温度下降，当制品温度达到-35'C时，关闭板冷阀，开启电加热和掺冷阀自动设置，保持该 制品温度3小时，而后开启冷凝器阀，当冷凝器阀温本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种盐酸苯达莫司汀组合物，其特征在于含有盐酸苯达莫司汀和羟丙基β－环糊精，其中盐酸苯达莫司汀和羟丙基β－环糊精质量比为１∶１～２０。
【技术特征摘要】
1、一种盐酸苯达莫司汀组合物，其特征在于含有盐酸苯达莫司汀和羟丙基β-环糊精，其中盐酸苯达莫司汀和羟丙基β-环糊精质量比为1∶1～20。2、 根据权利要求1所述的盐酸苯达莫司汀组合物，其特征在于所述的盐酸苯达莫司汀和羟丙基e—环糊精质量比为1: 3 10。3、 权利要求1所述的盐酸苯达莫司汀组合物的制备方法，其特征在于制备方法为称取羟丙基e—环糊精置容器中，加入注射用水，搅拌使溶解并混合均匀，冷却至2 15C并保温，再加入盐酸苯达莫司汀，搅拌使其溶解并混合均匀， 中间体检査合格后，用蠕动泵送至无菌室中经0.22pm的微孔滤膜过滤至澄明， 灌装于棕色西林瓶中，部分塞上丁基橡胶塞，装盘；将装盘待冻干样品置冻干 箱中，关闭箱门，开机，打开循环泵、压縮机和板冷阔，利用导热油使制品温 度下降，当制品温度达到-35'C时，关闭板冷阀，开启电加热和掺冷阀自动设置， 保持该制品温度2 4小时，而后开启冷凝器阀，当冷凝器阀温度达到45'C时， 开启真空系统，当前箱真空达到20Pa以下时，开始升温升华干燥，最后的干燥 温度为28'C，保持该温度2 4小时，至关闭中隔阀前箱真空无显著变化后， 压塞，出箱，用铝塑组合盖扎口，经质检合格后包装，即得；其中，盐酸苯达莫司汀和羟丙基e—环糊精质量比为1: 1 20。4、 权利要求1所述的盐酸苯达莫司汀组合物的制备方法，其特征在于制备方法为-量取叔丁醇置容器中，加入注射用水，搅拌并...
【专利技术属性】
技术研发人员：叶东，戴建国，赵小伟，戴艳，
申请(专利权)人：江苏奥赛康药业有限公司，
类型：发明
国别省市：84[中国|南京]
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