【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及口服药物递送，尤其涉及一种基于苯硼酸的两亲性聚合物及其制备方法和应用。
技术介绍
1、溃疡性结肠炎uc是一种出现在结肠黏膜及黏膜下层组织的慢性非特异性炎症性肠道疾病，一般是在遗传因素、生活环境、饮食习惯和肠道菌群作用等多种因素的共同作用下，肠道免疫系统产生缺陷，进而使肠道黏膜屏障发生炎症性病变，最终导致各种病理症状的出现。该病病理周期漫长，常反复发作，其炎症区域的微环境呈现高ros和微酸等特点，这些特点目前被用于设计各种ros响应型或酸响应型纳米药物递送载体。
2、托法替尼是jak抑制剂中第一个被美国食品药品监督管理局及欧洲药品管理局批准用于治疗溃疡性结肠炎的药物。此外，美国胃肠病协会也建议将托法替尼用于溃疡性结肠炎的诱导治疗和维持治疗。但是，目前口服托法替尼治疗溃疡性结肠炎存在着疗效较低，副作用明显等问题。
3、因此，亟需研究一种负载托法替尼的口服药物递送系统。
技术实现思路
1、为解决上述技术问题，本专利技术公开了一种基于苯硼酸的两亲性聚合物及其制备方法和应用。通过两亲性聚合物构建纳米药物载体，在其表面包裹一层肠溶材料hpmcp，借由苯硼酸衍生物基团对于ros的响应特性进行药物释放，可以充分发挥药物递送载体的优点，在提高药效的同时减小药物毒副作用，肠溶材料hpmcp协助抵抗胃部的酸性环境，期望以此为实际临床中uc的治疗提供一种可能的治疗思路。
2、为实现上述目的，本专利技术采用下述技术方案：
3、本专利技术第一方面提
4、
5、其中，m＝83，n＝43。
6、本专利技术第二方面提出一种上述基于苯硼酸的两亲性聚合物的制备方法，包括如下步骤：
7、s1、合成苯硼酸频哪醇酯聚合物单体pba；
8、s2、制备大分子链转移试剂peg-cpadb；
9、s3、合成两亲性聚合物。
10、可选地，步骤s1中，合成苯硼酸频哪醇酯聚合物单体的步骤，具体包括：
11、将4-羧基苯硼酸频哪酯、甲基丙烯酸羟乙酯和4-二甲氨基吡啶、二氯甲烷，搅拌并加冰水浴；缓慢滴加由n,n’-二环己基碳二亚胺和二氯甲烷配制而成的溶液，完全滴加完成后撤去冰水浴，然后抽滤，收集无色透明溶液；将溶液旋蒸，浓缩后得到白色且较为黏稠的液态物质；对产物进行简易柱层析，收集液体二次旋蒸，得到白色液态胶状物，真空干燥，得到白色固体粉末苯硼酸频哪醇酯聚合物单体。
12、可选地，步骤s2中，制备大分子链转移试剂的步骤，具体包括：
13、将聚乙二醇、4-氰基-4-(硫代苯甲酰)戊酸和4-二甲氨基吡啶、二氯甲烷混合，搅拌并加冰水浴；缓慢滴加由n,n’-二环己基碳二亚胺和二氯甲烷配制而成的溶液，完全滴加完成后撤去冰水浴；然后抽滤，收集粉红色透明溶液；将溶液旋蒸，浓缩后得到粉色液态物质；真空干燥，得到粉红色固体粉末大分子链转移试剂peg-cpadb。
14、可选地，步骤s3中，合成两亲性聚合物的步骤，具体包括：
15、将苯硼酸频哪醇酯聚合物单体、大分子链转移试剂peg-cpadb、2,2-偶氮二异丁腈、1,4-二氧六环混合，密封除氧，除氧结束后，置于油浴锅中，搅拌，避光反应，得到粉红色黏稠液态物；加入1,4-二氧六环稀释，得到深粉红色透明溶液；将溶液逐滴加入到冷乙醚中，出现大量粉白色絮状物，置于-80℃条件下冷藏，离心分离固液，取固体真空干燥，得到粉色固体粉末两亲性聚合物。
16、本专利技术第三方面提出一种基于苯硼酸的两亲性聚合物的应用，应用于制备纳米药物递送载体。
17、本专利技术第四方面提出一种纳米颗粒，包括本专利技术第一方面提出的基于苯硼酸的两亲性聚合物，以及疏水药物托法替尼。
18、本专利技术第五方面提出一种纳米颗粒的制备方法，包括如下步骤：
19、配制聚合物-药物混合液，吸入到注射器中；再取两支注射器均吸入稳定剂；将注射器组装到三通道fnc泵上，启动fnc操作台将液体注入涡旋，超纯水透析处理，得到纳米颗粒tof-pba nps。
20、可选地，聚合物-药物混合液中，其中，聚合物与药物浓度比值为2.5:1，稳定剂浓度为0.017％，聚合物-药物混合液/稳定剂/稳定剂流速为：4ml/min:16ml/min:16ml/min。
21、需要注意的是，聚合物-药物混合液中，聚合物和药物均溶于二甲基亚砜溶液，聚合物与药物浓度比值，即聚合物溶于二甲基亚砜溶液的浓度与药物溶于二甲基亚砜溶液的浓度比值。
22、本专利技术第六方面提出一种hp-tof-pbanps，包括本专利技术第五方面提出的纳米颗粒，以及羟丙基甲基纤维素苯二甲酸酯hpmcp，首先配制含羟丙基甲基纤维素苯二甲酸酯hpmcp的乙醇溶液，以及纳米颗粒水分散液；取一支注射器吸取含羟丙基甲基纤维素苯二甲酸酯hpmcp的乙醇溶液，两支注射器均吸取纳米颗粒；将注射器组装到三通道fnc泵上，启动fnc操作台将液体注入涡旋泵，超纯水透析处理，得到hp-tof-pba nps，其中，羟丙基甲基纤维素苯二甲酸酯hpmcp浓度为6mg/ml，含羟丙基甲基纤维素苯二甲酸酯hpmcp的乙醇溶液/纳米颗粒水分散液/纳米颗粒水分散液流速为4ml/min:8ml/min:8ml/min。
23、本专利技术的有益效果是，
24、1、本专利技术从uc的病理特性以及pba衍生物对于ros的响应特性出发，成功设计并构建了负载药物托法替尼tofacitinib的纳米颗粒tof-pbanps，并在此基础上添加hpmcp作为肠溶包衣，构建出了作为口服药物递送系统的hp-tof-pbanps。经过实验的测试，tof-pbanps和hp-tof-pba nps均具有符合要求的药用纳米颗粒粒径以及稳定性。hp-tof-pba nps具有很好的ros响应特性，可以在炎症部位高ros水平的环境中成功的完成药物释放；hp-tof-pbanps具有良好的抗酸特性，可以在胃部保证药物载体的结构不被破环。通过后续进一步的细胞实验和动物实验，可以正式测试该口服药物递送系统的治疗效果，并有望为临床uc治疗提供一种切实可行的方法。
25、2、纳米颗粒的构建需要同时拥有亲水基团和疏水基团的两亲性化合物，而ros的响应则有赖于苯硼酸或苯硼酸衍生物基团，因此，本专利技术中先通过raft聚合法构建含有苯硼酸频哪醇基团的两亲性聚合物，然后采用fnc方法构建载药纳米颗粒；含有苯硼酸频哪醇基团的两亲性聚合物的合成包括带有苯硼酸基团的聚合物单体的合成、大分子链转移试剂的合成以及聚合物的合成等；反应完成后，通过核磁分析等手段来表征反应产物。其次制备纳米颗粒药物载体时，设计多组实验探究合适的fnc条件，再形成可行的纳米粒构建实验方法，来构建粒径较为均一、具有较好稳定性且能够进行ros响应的纳米颗粒。
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1.一种基于苯硼酸的两亲性聚合物，其特征在于，结构式为：
2.一种如权利要求1所述的基于苯硼酸的两亲性聚合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
3.如权利要求2所述的一种基于苯硼酸的两亲性聚合物的制备方法，其特征在于，步骤S1中，合成苯硼酸频哪醇酯聚合物单体的步骤，具体包括：
4.如权利要求2所述的一种基于苯硼酸的两亲性聚合物的制备方法，其特征在于，步骤S2中，制备大分子链转移试剂的步骤，具体包括：
5.如权利要求2所述的一种基于苯硼酸的两亲性聚合物的制备方法，其特征在于，步骤S3中，合成两亲性聚合物的步骤，具体包括：
6.权利要求2至5任一项所述的基于苯硼酸的两亲性聚合物的应用，其特征在于，应用于制备纳米药物递送载体。
7.一种纳米颗粒，其特征在于，包括权利要求2至5任一项所述的基于苯硼酸的两亲性聚合物，以及疏水药物托法替尼。
8.一种如权利要求7所述的纳米颗粒的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
9.如权利要求8所述的纳米颗粒的制备方法，其特征在于，聚合物-药物混合液中，聚合
10.一种HP-Tof-PBANPs，其特征在于，包括权利要求7所述的纳米颗粒，以及羟丙基甲基纤维素苯二甲酸酯HPMCP，首先配制含羟丙基甲基纤维素苯二甲酸酯HPMCP的乙醇溶液，以及纳米颗粒水分散液；取一支注射器吸取含羟丙基甲基纤维素苯二甲酸酯HPMCP的乙醇溶液，两支注射器均吸取纳米颗粒水分散液；将注射器组装到三通道FNC泵上，启动FNC操作台将液体注入涡旋泵，超纯水透析处理，得到HP-Tof-PBA NPs，其中，羟丙基甲基纤维素苯二甲酸酯HPMCP浓度为6mg/mL，含羟丙基甲基纤维素苯二甲酸酯HPMCP的乙醇溶液/纳米颗粒水分散液/纳米颗粒水分散液的流速为4mL/min:8mL/min:8mL/min。
...【技术特征摘要】
1.一种基于苯硼酸的两亲性聚合物，其特征在于，结构式为：
2.一种如权利要求1所述的基于苯硼酸的两亲性聚合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
3.如权利要求2所述的一种基于苯硼酸的两亲性聚合物的制备方法，其特征在于，步骤s1中，合成苯硼酸频哪醇酯聚合物单体的步骤，具体包括：
4.如权利要求2所述的一种基于苯硼酸的两亲性聚合物的制备方法，其特征在于，步骤s2中，制备大分子链转移试剂的步骤，具体包括：
5.如权利要求2所述的一种基于苯硼酸的两亲性聚合物的制备方法，其特征在于，步骤s3中，合成两亲性聚合物的步骤，具体包括：
6.权利要求2至5任一项所述的基于苯硼酸的两亲性聚合物的应用，其特征在于，应用于制备纳米药物递送载体。
7.一种纳米颗粒，其特征在于，包括权利要求2至5任一项所述的基于苯硼酸的两亲性聚合物，以及疏水药物托法替尼。
8.一种如权利要求7所述的纳米颗粒的制备方法，其特征在于，包括...
【专利技术属性】
技术研发人员：刘睿清，卢云，何治宇，闫佳辉，
申请(专利权)人：青岛大学附属医院，
类型：发明
国别省市：
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