包含水溶性药物和环氧乙烷-环氧丙烷嵌段共聚物的熔混分散体制造技术

本发明专利技术涉及用于提高低水溶性有益剂溶出度和生物利用度的组合物和方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】包含低水溶性药物和环氧乙烷-环氧丙烷嵌段共聚物的熔混分散体                       专利
本专利技术涉及提高低水溶性有益剂的溶出度和生物利用度的组合物和方法。                       专利技术背景提高低水溶性有益剂的溶出度和生物利用度在本领域中意义重大。此类化合物包括所有可归为美国食品和药品管理局(FDA)划分的2类化合物，FDA颁布一套概括生物药物分类系统(BCS)的指南。BCS是根据其水溶性和肠渗透性将药用物质分类的科学框架。当与药品的溶出度结合时，BCS考虑决定IR固体口服剂型中药物吸收速率和程度的三个主要因素：溶出度、溶解度和肠渗透性。按照BCS，药用物质分类如下：1类：高溶解度-高渗透性；2类：低溶解度-高渗透性；3类：高溶解度-低渗透性；和4类：低溶解度-低渗透性。在2类药物中，溶解分子在胃肠道的溶出度/增溶作用和腔转运是吸收的限制步骤，因此提高溶出速率是重要的目的。可通过很多方法提高溶出速率，包括将有益剂的粒度减至几微米或更小数量级以增加表面积。过去，使用机械方法例如球磨、空气射流磨和高压匀化减少粒度。但是，这些方法的局限性在于有益剂的晶体结构保持不变。而且，这些方法费时，并需要大量能量而收率相对低。相反，本专利技术包括涉及其中有益剂颗粒均匀分布在整个固体基质载体中的固体分散体的组合物和方法。固体分散体提供的能力将有益-->剂粒度减至近分子水平，降低有益剂熔点和减少有益剂结晶度，因而提高低水溶性有益剂的溶出度和生物利用度。                       专利技术概述本专利技术描述制备用于释放低水溶性有益剂的固体分散体的方法，该方法包括将有益剂与聚合物载体熔化，将得到的混合物匀化，和将混合物冷却。描述制备用于释放给患者低水溶性有益剂的固体分散体的方法，这些方法包括将有益剂与聚合物载体熔化，将得到的混合物匀化，将混合物冷却，和给予患者分散的有益剂。                       附图简述图1是频率百分比对纯黄体酮粒度的图。图2是频率百分比对本专利技术组合物粒度的图。图3是纯黄体酮、本专利技术组合物和自乳化制剂的DSC图。图4是显示纯黄体酮、本专利技术组合物和自乳化制剂溶出曲线的曲线图。图5是从本专利技术组合物中沉淀黄体酮的粒度对聚合物载体粘度的图。图6是本专利技术组合物随时间释放药物百分比的曲线图。                       详述本专利技术描述制备用于释放低水溶性有益剂的固体分散体的方法，该方法包括将有益剂与聚合物载体熔化，将得到的混合物匀化和将混合物冷却。通过将混合物加热至高于聚合物载体熔点，但低于有益剂或聚合物载体降解温度的温度，实现有益剂与聚合物载体的熔化。大多数载体在约-40℃至约60℃熔化。将有益剂和聚合物载体混合物加热至高温-->不会发生有害作用，条件是该温度低于有益剂或聚合物载体降解的温度。另外，有益剂无须熔化，因为它会在熔化载体中溶解。优选，将混合物加热至约60℃至约150℃。更优选约135℃。用常规方法实现匀化。用常规方法实现冷却。优选，将混合物快速冷却。用于本专利技术的有益剂包括已知对人或动物有效并且具有低水溶性的所有化合物。此类化合物包括所有那些可归类为美国食品和药品管理局(FDA)提出的生物药物分类系统(BCS)下的2类化合物。可用本领域技术人员熟知的常规实验确定以下药物所属BCS类别。可通过本专利技术渗透系统释放的有益剂示例包括乙二磺酸丙氯拉嗪、硫酸亚铁、氨基己酸、氯化钾、盐酸美卡拉明、盐酸普鲁卡因胺、硫酸苯丙胺、盐酸苄非他明、硫酸异丙肾上腺素、盐酸去氧麻黄碱、盐酸芬美曲嗪、氯贝胆碱、偏氯化胆碱(metacholine chloride)、盐酸毛果芸香碱、硫酸阿托品、甲溴东茛菪碱(methascopolamine bromide)、异丙碘铵、曲地氯铵、盐酸苯乙双胍、盐酸哌甲酯、盐酸氧烯洛尔、酒石酸美托洛尔、盐酸西咪替丁、地芬尼多、盐酸美克洛嗪、马来酸丙氯拉嗪、酚苄明、马来酸硫乙拉嗪、anisindone、二苯茚酮、丁四硝酯、地高辛、异氟磷、利血平、乙酰唑胺、醋甲唑胺、苄氟噻嗪、氯磺丙脲、妥拉磺脲、氯地孕酮、非那二醇、别嘌醇、阿司匹林铝、甲氨蝶呤、醋磺胺异嗯唑、红霉素、黄体酮、estrogenic progrestational、皮质类固醇、氢化可的松、醋酸氢化皮质酮、醋酸可的松、曲安西龙、甲睾酮、17β-雌二醇、炔雌醇、炔雌醇3-甲醚、泼尼松龙、醋酸17-羟孕酮、19-去甲黄体酮、炔诺孕酮、orethindone、norethiderone、黄体酮、诺孕酮(norgestrone)、异炔诺酮、阿司匹林、吲哚美辛、萘普生、非诺洛芬、舒林酸、双氯芬酸、吲哚洛芬、硝酸甘油、普萘洛尔、美托洛尔(metroprolol)、丙戊酸钠、丙戊酸、紫杉烷类例如紫杉醇、喜树碱类例如9-氨基喜树碱、氧烯洛尔、噻吗洛尔、阿替洛尔、阿普洛尔、西咪替丁、可乐定、丙咪嗪、左旋多巴、chloropropmazine、利血平-->(resperine)、甲基多巴、二羟基苯丙氨酸、盐酸α-甲基多巴新戊酰氧基乙基酯、茶碱、葡糖酸钙乳酸亚铁、酮洛芬、布洛芬、头孢氨苄、haloperiodol、佐美酸、长春胺、安定、酚苄明、硝苯地平、地尔硫、维拉帕米、赖诺普利、卡托普利、雷米普利、福辛普利、贝那普利、赖苯普利、西拉普利、西拉普利拉、培哚普利、佐芬普利、依那普利、地拉普利(indalapril)、喹那普利(qumapril)等。在配药
中已知的其它有益剂见以下文献：Pharmaceutical Sciences，Remington，第14版，1979，Mack Publishing Co.出版，Easton，Pa.；The Beneficial agent，TheNurse，The Patient，Including Current Beneficial agent Handbook，1976，Falconer等，Saunder Company，Philadelphia，Pa.；Medical Chemistry，第3版，第1和2卷，Burger，Wiley-Interscience出版，New York；和Physician′s Desk Reference，第55版，1998，Medical Economics Co.，NewJersey出版。有益剂可以是各种形式，例如分子原形、分子络合物、药理上可接受的盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、月桂酸盐、棕榈酸盐、磷酸盐、亚硝酸盐、硝酸盐、硼酸盐、乙酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、油酸盐、水杨酸盐等。对于酸性有益剂，可使用金属、胺或有机阳离子的盐，例如季铵盐。可使用有益剂的衍生物，例如碱、酯、醚和酰胺。例如小于50μg/ml的低水溶性有益剂可用于本专利技术。有益剂包括黄体酮、醋酸甲地孕酮、托吡酯、萘普生、氟比洛芬、酮洛芬、地昔帕明、双氯芬酸、伊曲康唑、吡罗昔康、卡马西平、苯妥英、维拉帕米、硫酸茚地那韦、拉米夫定、司他夫定、甲磺酸奈非那韦、拉米夫定和齐多夫定的组合、甲磺酸沙奎那韦、利托那韦、齐多夫定、去羟肌苷、奈韦拉平、更昔洛韦、扎西他滨、盐酸fluoexetine、盐酸舍曲林、盐酸帕罗西汀、盐酸安非他酮、盐本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备固体分散体的方法，所述分散体用于释放低水溶性有益剂，所述方法包括：将所述有益剂与聚合物载体熔化；将得到的混合物匀化；和冷却该混合物。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2003-11-13 60/519,5811.一种制备固体分散体的方法，所述分散体用于释放低水溶性有益剂，所述方法包括：将所述有益剂与聚合物载体熔化；将得到的混合物匀化；和冷却该混合物。2.权利要求1的方法，其中将所述混合物加热至高于所述聚合物载体的熔点，但低于所述有益剂或聚合物载体降解温度的温度。3.权利要求1的方法，其中将所述混合物加热至约60℃至约150℃。4.权利要求1的方法，其中将所述混合物快速冷却。5.权利要求1的方法，其中所述有益剂选自至少一种II类药物。6.权利要求1的方法，其中所述有益剂选自至少一种以下药物：黄体酮、醋酸甲地孕酮、托吡酯、萘普生、氟比洛芬、酮洛芬、地昔帕明、双氯芬酸、伊曲康唑、吡罗昔康、卡马西平、苯妥英和维拉帕米。7.权利要求1的方法，其中所述有益剂选自至少一种以下药物：黄体酮、醋酸甲地孕酮、托吡酯和萘普生。8.权利要求1的方法，其中所述有益剂是黄体酮。9.权利要求1的方法，其中所述有益剂存在的量占组合物约0.0001％至约95％重量。10.权利要求1的方法，其中所述有益剂存在的量占组合物约1％至约20％重量。11.权利要求1的方法，其中所述载体与有益剂的比例为约10至约1。12.权利要求1的方法，其中所述载体与有益剂的比例为约10至约5。-->13.权利要求1的方法，其中所述载体是环氧丙烷和环氧乙烷的嵌段共聚物，所述嵌段共聚物衍生自环氧乙烷和环氧丙烷与乙二胺、聚乙二醇或聚环氧乙烷的加成。14.权利要求13的方法，其中所述共聚物具有式HO-(环氧乙烷)x-(环氧丙烷)y-(环氧乙烷)x′-H。15.权利要求14的方法，其中x的范围为约2至约150，y的范围为约20至约70，且x′的范围为约2至约150。16.权利要求14的方法，其中x的范围为约20至约150，y的范围为约20至约70，且x′的范围为约20至约150。17.权利要求14的方法，其中x的范围为约2至约80，y的范围为约20至约70，且x′的范围为约2至约80。18.权利要求14的方法，其中x为约41，y为约16，且x′为约41。19.权利要求14的方法，其中x为约79，y为约28，且x′为约79。20.权利要求11的方法，其中所述载体是环氧丙烷和环氧乙烷的嵌段共聚物，所述共聚物具有式HO-(环氧乙烷)x-(环氧丙烷)y-(环氧乙烷)x′-H，和其中x为约79，y为约28，且x′为约79。21.权利要求14的方法，其中x为约64，y为约37，且x′为约64。22.权利要求14的方法，其中x为约26，y为约39，且x′为约26。23.权利要求14的方法，其中x为约141，y为约44，且x′为约141。24.权利要求12的方法，其中所述载体是环氧丙烷和环氧乙烷的嵌段共聚物，所述共聚物具有式HO-(环氧乙烷)x-(环氧丙烷)y-(环氧乙烷)x′-H，和其中x为约141，y为约44，且x′为约141。-->25.权利要求14的方法，其中x为约101，y为约56，且x′为约101。26.权利要求1的方法，其中所述载体存在的量占组合物约5％至约95％重量。27.权利要求1的方法，其中所述载体存在的量占组合物约20％至约60％重量。28.权利要求1的方法，其中所述混合物还包含赋形剂。29.权利要求28的方法，其中所述赋形剂为至少一种以下赋形剂：硬脂酸、癸酸或三癸精、三月桂精、三肉豆蔻精、三棕榈精、三硬脂精、氢化椰子甘油酯、甘油单硬脂酸酯、甘油二十二烷酸酯、甘油棕榈酰硬脂酸酯、月桂酸、棕榈酸、二十二烷酸或棕榈酸十六烷基酯。30.权利要求28的方法，其中所述赋形剂是硬脂酸。31.权利要求28的方法，其中所述赋形剂存在的量占组合物约1％至约50％重量。32.权利要求28的方法，其中所述赋形剂存在的量占组合物约1％至约30％重量。33.一种制备固体分散体的方法，所述分散体用于将低水溶性有益剂释放给患者，所述方法...

【专利技术属性】
技术研发人员：晏东，L董，P黄，
申请(专利权)人：阿尔扎公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]