【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及医药化工，尤其是一种单氯更昔洛韦缩合物的合成与精制方法，单氯更昔洛韦缩合物作为合成更昔洛韦杂质的原料。
技术介绍
1、更昔洛韦(ganciclovir)，是一种有机化合物，化学式为c9h13n5o4，化学名为9-(1，3_二羟基-2-丙氧甲基)鸟嘌呤，主要用作抗病毒药，可用于预防及治疗免疫功能缺陷病人的巨细胞病毒感染，如艾滋病患者，接受化疗的肿瘤患者，使用免疫抑制剂的器官移植病人。
2、单氯更昔洛韦缩合，化学式为c13h16cln5o5，是美国药典中抗病毒药更昔洛韦的杂质c的重要合成原料，并且单氯更昔洛韦缩合物也可用于合成美国药典中缬更昔洛韦。更昔洛韦的杂质c和缬更昔洛韦结构式如下：
3、
4、目前关于单氯更昔洛韦合成的报道较少，虽然能通过反应合成出产品，但是要么使用的原料较为昂贵，要么后处理较为复杂。
5、文献the syntheses of purine and pyrimidine secoribo-nucleosides:acyclo-uridine derivative of cyclophosphamide[j].helvetica chimica acta,1990,73(4):912-915.zakerinia,m,h.davary,and g.h.hakimelahi.报道合成路线如下：
6、
7、该路线以环氧氯丙烷为起始原料，在化学计量的乙酸钾作用下，与苯甲酸在n,n-二甲基甲酰胺(dmf)作溶剂中发生反应，然后与多聚甲醛和
8、中国专利cn112661757a，报道合成路线如下：
9、
10、该路线以1,3-二氯-2-乙酰氧基甲氧基丙烷为起始原料，与乙酸盐在dmf溶剂中，相转移催化剂存在下进行乙酰化反应，然后与二乙酰鸟嘌呤进行缩合反应，进而制备单氯更昔洛韦缩合物。该方法在反应需要使用大量的有机溶剂dmf和大量的无机盐，同时所使用的原料价格昂贵，并且得到的单氯更昔洛韦缩合物纯度和收率有待提高。
技术实现思路
1、本专利技术要解决的技术问题是：克服现有技术中之不足，提供一种单氯更昔洛韦缩合物的合成与精制方法。本专利技术以环氧氯丙烷为原料，在乙酸盐作用下，与醋酸发生开环反应，得到3-氯-2-羟基丙基乙酸酯，然后3-氯-2-羟基丙基乙酸酯与多聚甲醛、乙酸酐在无机酸催化下发生反应，得到1-乙酰氧基-2-(乙酰氧基甲氧基)-3-氯丙烷，最后将1-乙酰氧基-2-(乙酰氧基甲氧基)-3-氯丙烷与n2,9-二乙酰鸟嘌呤发生缩合反应，即可得到单氯更昔洛韦缩合物，本专利技术能够提高单氯更昔洛韦的纯度和收率。
2、本专利技术解决其技术问题所采用的技术方案是：
3、一种单氯更昔洛韦缩合物的合成与精制方法，具体包括如下步骤：
4、步骤a、合成3-氯-2-羟基丙基乙酸酯m1：
5、以环氧氯丙烷为原料，在乙酸盐作用下，与乙酸发生开环反应，经过反应时间t1反应，制得反应体系ⅰ，然后反应体系ⅰ经过第一后处理，得到3-氯-2-羟基丙基乙酸酯m1，化学反应式如下：
6、
7、步骤b、合成1-乙酰氧基-2-(酰氧基甲氧基)-3-氯丙烷m2：
8、将步骤a制得的3-氯-2-羟基丙基乙酸酯m1与多聚甲醛在无机酸催化下发生反应，经过反应时间t2反应后，制得反应体系ⅱ，将反应体系ⅱ降温，在低温下缓慢滴加酸酐，然后在室温下经过反应时间t3反应后，制得反应体系ⅲ，然后反应体系ⅲ经过第二后处理，得到1-乙酰氧基-2-(酰氧基甲氧基)-3-氯丙烷m2，化学反应式如下：
9、
10、步骤c、缩合反应：
11、将步骤b制得的1-乙酰氧基-2-(酰氧基甲氧基)-3-氯丙烷m2加入到有机溶剂中，在有机酸催化下，与n2,9-二乙酰鸟嘌呤发生缩合反应，经过反应时间t4反应，制得反应体系ⅳ，然后反应体系ⅳ经过第三后处理，得到单氯更昔洛韦缩合物粗品；然后用精制液对单氯更昔洛韦缩合物粗品进行精制，得到成品单氯更昔洛韦缩合物，化学反应式如下：
12、
13、步骤a使用乙酸盐作为催化剂，环氧氯丙烷和乙酸发生开环反应。现有技术由于使用了路易斯酸作为催化剂，导致了环氧氯丙烷在加热条件下发生了开环-偶联反应，从而无法得到目标产物3-氯-2-羟基丙基乙酸酯m1；现有技术没有加入乙酸，也将会促使是环氧氯丙烷发生开环-偶联反应，而无法得到目标产物3-氯-2-羟基丙基乙酸酯m1。
14、进一步地，所述步骤a中环氧氯丙烷与乙酸盐的摩尔比为1:(0.02～0.05)；环氧氯丙烷与乙酸的摩尔比为1:(1.2～2)；环氧氯丙烷、乙酸和乙酸盐的开环反应温度为80～100℃，反应时间t1为2～8h。
15、进一步地，所述步骤a中乙酸盐为催化剂，乙酸盐选自乙酸钾，乙酸铬，乙酸铜中的一种或多种。
16、进一步地，所述步骤b中3-氯-2-羟基丙基乙酸酯m1与多聚甲醛的摩尔比为1:(1～5)；加入多聚甲醛后的反应温度为80～100℃，反应时间t2为4～16h；
17、所述步骤b中反应体系ⅱ降温到0～25℃后，缓慢滴加酸酐；步骤b中3-氯-2-羟基丙基乙酸酯m1与酸酐的摩尔比为1:(1.5～5)，反应时间t3为5～10h。
18、进一步地，所述步骤b中无机酸选自浓硫酸、浓磷酸、浓硝酸中的一种或多种，酸酐选自乙酸酐、丙酸酐、三氟乙酸酐中的一种或多种。
19、进一步地，所述步骤c中1-乙酰氧基-2-(酰氧基甲氧基)-3-氯丙烷m2与n2,9-二乙酰鸟嘌呤的摩尔比为(1～4):1，缩合反应温度为90～120℃，反应时间t4为4～16h；所述步骤c中n2,9-二乙酰鸟嘌呤与有机酸的摩尔比为1:(0.02～0.05)。
20、进一步地，所述步骤c中有机酸选自对甲苯磺酸、对乙酰氨基苯磺酸、三氟乙酸中的一种或多种；有机溶剂选自n,n`-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、甲苯中的一种或多种；精制液选自甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或多种。
21、进一步地，所述步骤a中第一后处理具体为：将所得反应体系ⅰ降温至室温，加入乙酸乙酯和水组成的混合液，混合液中乙酸乙酯和水的体积比为1:1，然后进行分液、干燥有机相和浓缩，得到3-氯-2-羟基丙基乙酸酯m1。
22、进一步地，所述步骤b中第二后处理具体为：在所得反应体系ⅲ中加入乙酸钾，抽滤，残留物加入水中，用乙酸乙酯进行萃取，重复萃取三次，干燥有机相，浓缩，得到1-乙酰氧基-2-(酰氧基甲氧基)-3-氯丙烷m2。
23、进一步地，所述步骤c中第三后处理具体为，将所得反应体系ⅳ浓缩，残留物加入石油醚降温，过本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种单氯更昔洛韦缩合物的合成与精制方法，其特征在于：具体包括如下步骤：
2.根据权利要求1所述的一种单氯更昔洛韦缩合物的合成与精制方法，其特征在于：所述步骤a中环氧氯丙烷与乙酸盐的摩尔比为1:(0.02～0.05)；环氧氯丙烷与乙酸的摩尔比为1:(1.2～2)；环氧氯丙烷、乙酸和乙酸盐的开环反应温度为80～100℃，反应时间t1为2～8h。
3.根据权利要求1或2所述的一种单氯更昔洛韦缩合物的合成与精制方法，其特征在于：所述步骤a中乙酸盐为催化剂，乙酸盐选自乙酸钾，乙酸铬，乙酸铜中的一种或多种。
4.根据权利要求1所述的一种单氯更昔洛韦缩合物的合成与精制方法，其特征在于：所述步骤b中3-氯-2-羟基丙基乙酸酯M1与多聚甲醛的摩尔比为1:(1～5)；加入多聚甲醛后的反应温度为80～100℃，反应时间t2为4～16h；
5.根据权利要求1或4所述的一种单氯更昔洛韦缩合物的合成与精制方法，其特征在于：所述步骤b中无机酸选自浓硫酸、浓磷酸、浓硝酸中的一种或多种，酸酐选自乙酸酐、丙酸酐、三氟乙酸酐中的一种或多种。
6.根据权利
7.根据权利要求1或6所述的一种单氯更昔洛韦缩合物的合成与精制方法，其特征在于：所述步骤c中有机酸选自对甲苯磺酸、对乙酰氨基苯磺酸、三氟乙酸中的一种或多种；有机溶剂选自N,N`-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、甲苯中的一种或多种；精制液选自甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或多种。
8.根据权利要求1所述的一种单氯更昔洛韦缩合物的合成与精制方法，其特征在于：所述步骤a中第一后处理具体为：将所得反应体系Ⅰ降温至室温，加入乙酸乙酯和水组成的混合液，混合液中乙酸乙酯和水的体积比为1:1，然后进行分液、干燥有机相和浓缩，得到3-氯-2-羟基丙基乙酸酯M1。
9.根据权利要求1所述的一种单氯更昔洛韦缩合物的合成与精制方法，其特征在于：所述步骤b中第二后处理具体为：在所得反应体系Ⅲ中加入乙酸钾，抽滤，残留物加入水中，用乙酸乙酯进行萃取，重复萃取三次，干燥有机相，浓缩，得到1-乙酰氧基-2-(酰氧基甲氧基)-3-氯丙烷M2。
10.根据权利要求1所述的一种单氯更昔洛韦缩合物的合成与精制方法，其特征在于：所述步骤c中第三后处理具体为，将所得反应体系Ⅳ浓缩，残留物加入石油醚降温，过夜析晶，抽滤，将所得滤饼用石油醚洗涤，干燥后，得到单氯更昔洛韦缩合物粗品；
...【技术特征摘要】
1.一种单氯更昔洛韦缩合物的合成与精制方法，其特征在于：具体包括如下步骤：
2.根据权利要求1所述的一种单氯更昔洛韦缩合物的合成与精制方法，其特征在于：所述步骤a中环氧氯丙烷与乙酸盐的摩尔比为1:(0.02～0.05)；环氧氯丙烷与乙酸的摩尔比为1:(1.2～2)；环氧氯丙烷、乙酸和乙酸盐的开环反应温度为80～100℃，反应时间t1为2～8h。
3.根据权利要求1或2所述的一种单氯更昔洛韦缩合物的合成与精制方法，其特征在于：所述步骤a中乙酸盐为催化剂，乙酸盐选自乙酸钾，乙酸铬，乙酸铜中的一种或多种。
4.根据权利要求1所述的一种单氯更昔洛韦缩合物的合成与精制方法，其特征在于：所述步骤b中3-氯-2-羟基丙基乙酸酯m1与多聚甲醛的摩尔比为1:(1～5)；加入多聚甲醛后的反应温度为80～100℃，反应时间t2为4～16h；
5.根据权利要求1或4所述的一种单氯更昔洛韦缩合物的合成与精制方法，其特征在于：所述步骤b中无机酸选自浓硫酸、浓磷酸、浓硝酸中的一种或多种，酸酐选自乙酸酐、丙酸酐、三氟乙酸酐中的一种或多种。
6.根据权利要求1所述的一种单氯更昔洛韦缩合物的合成与精制方法，其特征在于：所述步骤c中1-乙酰氧基-2-(酰氧基甲氧基)-3-氯丙烷m2与n2,9-二乙酰鸟嘌呤的摩尔比为(1～4):1，缩合反应温度为90～120...
【专利技术属性】
技术研发人员：李鸣海，张耀华，王建，陈正军，
申请(专利权)人：上药康丽常州药业有限公司，
类型：发明
国别省市：
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