含有双胍和噻唑烷二酮衍生物的新型药物配方组成比例

本发明专利技术公开并描述了一种包括含有抗高血糖药的控释成分，并结合含有噻唑烷二酮衍生物的第二成分的药物制剂。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及包含抗高血糖药物并结合噻唑烷二酮衍生物的药物制 剂。更具体地，本专利技术涉及一种包含双胍和噻唑烷二酮衍生物的口服 药剂，双胍可以是例如，二甲双胍或丁双胍或其药物可接受的盐，例 如二甲双胍盐酸盐或在美国专利U. S. 3,957,853和4,080,472中描述的 二甲双胍盐，其在此引入作为参考，噻唑烷二酮衍生物可以是U. S. 4,687,777中所公开的，在此引入作为参考.
技术介绍
许多技术被用来提供受控和延长释放的药物制剂以便维持有效的 血清药剂水平并且使缺乏患者适应性引起的药物副作用减至最小。例如，已经公开了由半渗透膜包裹的具有渗透活性的药物核心的 缓释片。这些片剂的作用机制是通过使一种流体的水性成分(例如胃 或肠液)透过包衣膜并溶解活性成分因而导致药物溶液能够通过包衣 膜中的通路而被释放出来。或者，如果活性成分在渗透液体中不可溶， 那么其可以由一种膨胀剂例如水凝胶推动通过通路。这样的渗透片系 统的一些典型例子可在美国专利U. S. 3,845,770; 3，916，899; 4,034,758; 4,077,407和4,783,337中找到。US 3，952，741说明了一种渗透设备，其 中活性剂只有在足够的压力下在膜内使膜的薄弱部分破裂后才能从半 透膜包裹的核心中释放出来。5以上引用专利中公开的基础渗透设备长期以来在提供更强的活性成分的释放控制上得到改进。例如，U. S. 4,777,049和4,851,229公开 了一种半透壁包裹核心的渗透制剂。该核心包含一种活性成分和一种 调节剂，其中调节剂使活性成分在半透膜的通路中以脉冲方式释放。 其它改进包括对包裹活性核心的半透膜进行的改性，例如改变形成膜 的成分比例，例如U. S. 5,178,867; 4,587,117和4，522，625，或提高包 裹活性核心的包衣数量，例如U. S. 5,650,170和4,892,739。特定的控制或持续释放配方采用抗高血糖药物(例如二甲双胍盐 酸盐)来限定膨胀或凝胶剂的使用以控制药物制剂中药物的释放。这 种有限的研究在WO 96/08243有所说明并且被GLUCOPHAGE XR 产品采用，其为可从Bristol-Myers Squibb Co.购得的一种控释二甲双胍 HC1产品。噻唑烷二酮衍生物也已在U. S. 4,687,777中有所公开。这些化合物 的组合治疗的疗效被U. S. 5，859,037; 5，952，356; 5,965,584; 6,150,384 和6,172,090进一步公开。然而，这些专利中没有一个公开了具有本发 明优点的药物制剂。含有抗高血糖药物和噻唑烷二酮衍生物的组合物的药物制剂已经 在本领域中提出。例如，EPO 0749 751 (在此引入作为参考)说明了一 种包含胰岛素敏感性增强剂的药物组合物，其可以是噻唑垸二酮化合 物与其他抗糖尿病药物的组合。更具体地，EPO 0 749 751说明了优选的胰岛素敏感性增强剂是吡格列酮，其可以与其它抗糖尿病药物例如 二甲双胍，苯双胍或丁双胍进行组合，并且进一步地这些药物可以与 常规的赋形剂相结合(混合和/或被包衣)以提供味觉掩蔽或持续释放 的行为。抗高血糖药物和噻唑垸二酮衍生物的组合的另一个例子是U. S. 6,011,049，(在此引入作为参考)。该专利说明了一种单一药物组合物， 其包含吡格列酮或曲格列酮和二甲双胍，以缓慢释放的形式例如渗透 泵或皮下渗透。其它抗高血糖药物和噻唑垸二酮衍生物的组合物可以 在U. S. 6,524,621; 6,475,521; 6,451,342和6,153,632以及PCT专利申 请WO 01/35940和WO 01/35941中找到，在此引入作为参考。本领域中已知WO 99/47125和美国专利US 6,099,862公开了一种 二甲双胍渗透片，其采用立刻释放的包衣，包含一种抗高血糖或一种低血糖药物。虽然在现有技术中说明了包含一种抗高血糖化合物和噻唑垸二酮衍生物的药剂配方，但是本专利技术提供了大量现有技术不具有的优点，这将在以下进行描述。
技术实现思路
本专利技术的一个目的是提供一种包含第一活性药物的药物制剂，将其进行配制来提供一种受控的或持续释放的释药系统。优选地，第一活性药物是一种抗高血糖化合物。本专利技术进一步提供第二活性药物，其优选为一种噻唑烷二酮衍生物。这里描述的新型药物制剂提供了针对第一和第二活性药物的释药系统以便这两种活性药物的生物可获得性都不会因为食物的存在而降低。本专利技术的另一目的是提供一种如上所述的药物制剂，其包含作为针对抗高血糖化合物的控制或持续释放配方的第一活性药物的释药系统，其中所述的受控或持续释放机制不受膨胀聚合物的控制，并且结合包含噻唑烷二酮衍生物的立刻释放的第二活性药的释药系统。本专利技术的又一目的是提供一种如上所述的药物制剂，其包含作为针对抗高血糖化合物的控制或持续释放配方的第一活性药物的释药系统，并且结合包含噻唑垸二酮衍生物的立刻释放的第二活性药的释药系统，其能给需要这样治疗的人体或动物提供的所述抗高血糖药物的连续和非脉冲有效水平为8小时直至24小时。本专利技术的另一目的是提供一种药物制剂，其包含作为针对抗高血糖化合物的控制或持续释放形式的第一活性药物释药系统，并且结合包含噻唑垸二酮衍生物的立刻释放的第二活性药物的释药系统，其在使用后的大约8-12小时时得到抗高血糖药物的血浆峰值，且在服药之后大约l-4小时时出现噻唑垸二酮衍生物的血浆峰值。本专利技术的目的还包括提供一种药物制剂，其包含作为针对抗高血糖化合物的控制或持续释放药物核心片的第一活性药物，其具有仅仅一个同性质的渗透核心，其中成分采用常规片剂压制技术制成。本专利技术的另一 目的是提供一种药物制剂，其包含作为针对抗高血糖化合物的控制或持续释放形式的第一活性药物的释药系统，并且结7合一种包含噻唑烷二酮衍生物的立刻释放的第二活性药物的释药系统，其在使用之后大约8-12小时时得到抗高血糖药物的血浆峰值，且在服药之后大约1-4小时时出现噻唑烷二酮衍生物血浆峰值。本专利技术的又一目的是提供一种药物制剂，包含作为控制或持续释放成分的抗高血糖药物和噻唑烷二酮衍生物作为立刻释放的成分，其中不低于总量85%的噻唑烷二酮衍生物在45分钟或更短时间内从药剂中释放出来。本专利技术的另一目的是提供一种结构稳定的药物制剂，其包含作为受控制或持续释放成分的抗高血糖药物和作为立刻释放成分的噻唑烷二酮衍生物，噻唑烷二酮相关化合物的总量或杂质在两年的存放之后不高于0.6%并且单独的相关化合物或杂质不高于0.2 %。专利技术概述本专利技术涉及一种包括第一活性药物，优选抗高血糖药物，和第二活性药物，优选噻唑垸二酮衍生物相结合的药物制剂。更具体地，本专利技术涉及一种口服药剂，包括第一活性药物，其中含有双胍例如二甲双胍或丁双胍或其药物上可接受的盐例如，二甲双胍盐酸盐或二甲双胍盐，其与包含噻唑烷二酮衍生物的第二活性药物相结合。前述目的通过包含第一和第二活性药物的药物制剂而实现，其中第一活性药物作为控释核心，优选渗透片，带有或不带有凝胶或膨胀聚合物。第二活性成分是控释核心的一部分或者可以优选地以提供第二活性成分立刻释放的方式与控释核心相结合。例如，第二活性成分可以混入施加至核心的膜中本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种药物制剂，所述药物制剂包括：　（ａ）包含二甲双胍盐酸盐的控释渗透片核心，其在采用ＵＳＰ２型仪器在７５ｒｐｍ，９００ｍｌ的ｐＨ７．５的模拟肠液中和３７℃下表现出以下溶解特点，　２小时后释放出０－２５％的二甲双胍盐酸盐；　 ４小时后释放出１０－４５％的二甲双胍盐酸盐；　８小时后释放出３０－９０％的二甲双胍盐酸盐；　１２小时后释放出不低于５０％的二甲双胍盐酸盐；　１６小时后释放出不低于６０％的二甲双胍盐酸盐；和　２０小时后释放出不低于７０ ％的二甲双胍盐酸盐；和　（ｂ）包裹所述核心的立释匹格列酮盐酸盐层，其包含不低于９０％的匹格列酮盐酸盐在３０分钟之内从药物制剂中释放出来，其是根据美国药典２６，采用仪器１在１００ｒｐｍ，３７℃和９００ｍｌ的０．３Ｍ　ＫＣＩ－ＨＣｌ缓冲液 ，ｐＨ　２．０下检测的，且所述制剂包含不大于０．２５％的下列化合物：　（ｉ）（＋／－）－５－［对－［２－（５－乙基－２－吡啶基）乙氧基］苄基］－５－羟基－２，４－噻唑烷二酮；　（ｉｉ）（ｚ）－５－［对－［２－（５－乙基－２－吡啶 基）乙氧基］苯亚甲基］－２，４－噻唑烷二酮；　（ｉｉｉ）（＋／－）－５－［对－［２－（５－乙基－２－吡啶基）乙氧基］苄基］－３［２－（５－乙基－２－吡啶基）乙基］－２，４－噻唑烷二酮；　（ｉｖ）（＋／－）乙基－２－氨甲酰基硫代－ ３－［４－［２－（５－乙基－２－吡啶基）乙氧基］苯基－］丙酸酯；　和（ｖ）乙基－３－ｐ－［２－（５－乙基－２－吡啶基）乙氧基］苯基丙酸盐。...

【技术特征摘要】
US 2003-9-19 10/664,8031.一种药物制剂，所述药物制剂包括(a)包含二甲双胍盐酸盐的控释渗透片核心，其在采用USP2型仪器在75rpm，900ml的pH7.5的模拟肠液中和37℃下表现出以下溶解特点，2小时后释放出0-25％的二甲双胍盐酸盐；4小时后释放出10-45％的二甲双胍盐酸盐；8小时后释放出30-90％的二甲双胍盐酸盐；12小时后释放出不低于50％的二甲双胍盐酸盐；16小时后释放出不低于60％的二甲双胍盐酸盐；和20小时后释放出不低于70％的二甲双胍盐酸盐；和(b)包裹所述核心的立释匹格列酮盐酸盐层，其包含不低于90％的匹格列酮盐酸盐在30分钟之内从药物制剂中释放出来，其是根据美国药典26，采用仪器1在100rpm，37℃和900ml的0.3M KCI-HCl缓冲液，pH 2.0下检测的，且所述制剂包含不大于0.25％的下列化合物(i)(+/-)-5-[对-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苄基]-5-羟基-2，4-噻唑烷二酮；(ii)(z)-5-[对-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯亚甲基]-2，4-噻唑烷二酮；(iii)(+/-)-5-[对-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苄基]-3[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙基]-2，4-噻唑烷二酮；(iv)(+/-)乙基-2-氨甲酰基硫代-3-[4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯基-]丙酸酯；和(v)乙基-3-p-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯基丙酸盐。2. 根据权利要求1所述的药物制剂，其中所包含的不低于95%的 匹格列酮盐酸盐在30分钟之内从药物制剂中释放出来，其是根 据美国药典26，采用仪器1在100rpm， 37'C和900ml的0.3 MKCI-HC1缓冲液，pH2.0下检测的。3. 根据权利要求1所述的药物制剂，其中所包含的不低于100%的 匹格列酮盐酸盐在30分钟之内从药物制剂中释放出来，其是根 据美国药典26，采用仪器1在100rpm， 37'C和900ml的0....

【专利技术属性】
技术研发人员：U哥西普拉帕，RI戈德法布，J卡迪纳尔，A南贾，
申请(专利权)人：安壮奇实验室公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]