【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
技术介绍
1、ras/raf/mek/erk(mapk)信号转导通路的成分代表了治疗异常细胞生长例如癌症的机会。例如，ras和raf在人类癌症中经常突变。这些突变体导致组成型活跃的mapk激酶级联，导致肿瘤细胞增殖、分化、存活和迁移。ras/raf/mek/erk信号转导通路的某些成分(例如ras、raf、mek和erk)的选择性抑制剂可用于在人类中治疗异常细胞生长(特别是癌症)。
2、kirsten大鼠肉瘤2病毒癌基因同源物(kras)是小型gtp酶，并且是癌基因的ras家族的成员。kras作为在非活性(gdp结合)和活性(gtp结合)状态之间循环的分子开关，将从多个酪氨酸激酶接收到的上游细胞信号转导至下游效应器，以调节多种过程，包括细胞增殖(例如，参见alamgeer etal.,(2013)current opin.pharmcol.13:394-401)。kras基因突变在癌症中很常见，例如胰腺癌、肺腺癌、结直肠癌(crc)、胆囊癌、甲状腺癌和胆管癌(kodaz et al.,ejmo 2017)。
3、免疫检查点是指有助于维持自我耐受并调控外周组织生理免疫反应的持续时间和幅度，以最大限度减少附带的组织损伤的过多的抑制性通路。肿瘤选择某些免疫检查点通路作为免疫抵抗机制，特别是针对肿瘤抗原特异性的t细胞。靶向或直接针对例如程序性死亡1受体(pd-1)的检查点阻断抗体(例如抑制性受体)的开发可以促进异常细胞生长的治疗。pd-1可以发挥负调节剂的作用，并且在调控免疫反应中具有非冗余的作用。它们在肿瘤特
4、由于与异常细胞生长相关的疾病和障碍(例如癌症)的严重程度和广度，需要用于治疗的有效的治疗手段和方法。本文所描述的化合物、化合物组合、组合物和方法均指向此目的。
技术实现思路
1、本公开部分地提供了在有需要的受试者中治疗异常细胞生长(例如，癌症)的方法。在一些实施方案中，本文公开的方法包括在有需要的受试者中通过施用以下来治疗癌症，从而治疗该受试者：有效量的双重raf/mek抑制剂(例如，化合物1或其药学上可接受的盐)、有效量的抗-pd-1抗体或抗pd-l1抗体，以及有效量的kras g12c抑制剂。在一些实施方案中，本文公开的方法进一步包括向受试者施用有效量的fak抑制剂(例如，地法替尼(defactinib)或其药学上可接受的盐)。
2、一方面，本文提供了在有需要的受试者中治疗癌症的方法，该方法包括向受试者施用有效量的双重raf/mek抑制剂(例如，化合物1或其药学上可接受的盐)、有效量的抗pd-1抗体和有效量的kras g12c抑制剂，从而治疗该受试者。
3、另一方面，本文提供了在有需要的受试者中治疗癌症的方法，该方法包括向受试者施用有效量的双重raf/mek抑制剂(例如，化合物1或其药学上可接受的盐)、有效量的抗pd-l1抗体和有效量的kras g12c抑制剂，从而治疗该受试者。
4、另一方面，本文提供了在有需要的受试者中治疗癌症的方法，该方法包括向受试者施用有效量的双重raf/mek抑制剂(例如，化合物1或其药学上可接受的盐)、有效量的抗pd-1抗体、有效量的kras g12c抑制剂和有效量的fak抑制剂，从而治疗该受试者。
5、另一方面，本文提供了在有需要的受试者中治疗癌症的方法，该方法包括向受试者施用有效量的双重raf/mek抑制剂(例如，化合物1或其药学上可接受的盐)、有效量的抗pd-l1抗体、有效量的kras g12c抑制剂和有效量的fak抑制剂，从而治疗该受试者。
6、在一些实施方案中，双重raf/mek抑制剂是化合物1或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，双重raf/mek抑制剂是化合物1。在一些实施方案中，双重raf/mek抑制剂是化合物1的药学上可接受的盐(例如，化合物1的钾盐，即vs-6766)。
7、在一些实施方案中，双重raf/mek抑制剂每周至少给药一次。在一些实施方案中，双重raf/mek抑制剂每周给药两次。
8、在一些实施方案中，双重raf/mek抑制剂以周期给药，其中该周期包括施用双重raf/mek抑制剂持续三周，然后不施用双重raf/mek抑制剂持续一周。在一些实施方案中，该周期重复至少一次。
9、在一些实施方案中，双重raf/mek抑制剂以周期给药，其中该周期包括每周两次施用双重raf/mek抑制剂持续三周，然后不施用双重raf/mek抑制剂持续一周。在一些实施方案中，该周期重复至少一次。
10、在一些实施方案中，双重raf/mek抑制剂以每次施用约0.8mg至约10mg给药。在一些实施方案中，双重raf/mek抑制剂以每次施用约0.8mg至约5mg给药。在一些实施方案中，双重raf/mek抑制剂以每次施用约2.4mg给药。在一些实施方案中，双重raf/mek抑制剂以每次施用约3.2mg给药。在一些实施方案中，双重raf/mek抑制剂以每次施用约4mg给药。
11、在一些实施方案中，抗pd-1抗体选自巴替利单抗(balstilimab)、布格利单抗(budigalimab)、卡度尼利单抗(cadonilimab)、卡瑞利珠单抗、西米普利单抗(cemiplimab)、西利单抗(cetrelimab)、多塔利单抗(dostarlimab)、exabenlimab、杰洛利单抗(geptanolimab)、纳武单抗、派姆单抗(pembrolizumab)、派安普利单抗(penpulimab)、匹地利珠单抗(pidilizumab)、pimivalimab、帕洛利单抗(prolgolimab)、普特利单抗(pucotenlimab)、瑞弗利单抗(retifanlimab)、萨善利单抗(sasanlimab)、斯鲁利单抗(serplulimab)、斯鲁利单抗、信迪利单抗(sintilimab)、斯巴达珠单抗(spartalizumab)、sulituzumab、特泊利单抗(tebotelimab)、teripalimab、替雷利珠单抗、特瑞普利单抗(toripalimab)、特瑞普利单抗、赛帕利单抗(zimberelimab)、ak-112(akeso inc)、ak-123(akeso inc)、alpn-202(alpine immune sciences inc)、amg-404(amgen)、amp-224(medimunne)、amp-514(medimunne)、askg-915(askgene pharma)、at-16201(aimmtherapeutics bv)、avi-102(abvision in本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.在有需要的受试者中治疗癌症的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的双重RAF/MEK抑制剂、有效量的抗PD-1抗体和有效量的KRAS G12C抑制剂，从而治疗所述受试者。
2.权利要求1所述的方法，其中所述双重RAF/MEK抑制剂是下式(I)的化合物：
3.权利要求1或2所述的方法，其中所述双重RAF/MEK抑制剂每周至少给药一次。
4.权利要求1-3中任一项所述的方法，其中所述双重RAF/MEK抑制剂每周给药两次。
5.权利要求1或2所述的方法，其中所述双重RAF/MEK抑制剂以周期给药，其中所述周期包括每周两次施用所述双重RAF/MEK抑制剂持续三周，然后不施用所述双重RAF/MEK抑制剂持续一周。
6.权利要求5所述的方法，其中所述周期重复至少一次。
7.权利要求1-6中任一项所述的方法，其中所述双重RAF/MEK抑制剂以每次施用约0.8mg至约10mg给药。
8.权利要求1-7中任一项所述的方法，其中所述双重RAF/MEK抑制剂以每次施用约2.4mg给药。
9.权利要求
10.权利要求1-7中任一项所述的方法，其中所述双重RAF/MEK抑制剂以每次施用约4mg给药。
11.权利要求1-10中任一项所述的方法，其中所述双重RAF/MEK抑制剂是口服施用的。
12.权利要求1-11中任一项所述的方法，其中所述抗PD-1抗体选自巴替利单抗、布格利单抗、卡度尼利单抗、卡瑞利珠单抗、西米普利单抗、西利单抗、多塔利单抗、exabenlimab、杰洛利单抗、纳武单抗、派姆单抗、派安普利单抗、匹地利珠单抗、pimivalimab、帕洛利单抗、普特利单抗、瑞弗利单抗、萨善利单抗、斯鲁利单抗、斯鲁利单抗、信迪利单抗、斯巴达珠单抗、sulituzumab、特泊利单抗、teripalimab、替雷利珠单抗、特瑞普利单抗、特瑞普利单抗和赛帕利单抗。
13.权利要求1-12中任一项所述的方法，其中所述抗PD-1抗体每周至少给药一次。
14.权利要求1-12中任一项所述的方法，其中所述抗PD-1抗体每两周给药一次。
15.权利要求1-12中任一项所述的方法，其中所述抗PD-1抗体每三周给药一次。
16.权利要求1-12中任一项所述的方法，其中所述抗PD-1抗体每四周给药一次。
17.权利要求1-12中任一项所述的方法，其中所述抗PD-1抗体每六周给药一次。
18.权利要求1-17中任一项所述的方法，其中所述抗PD-1抗体以每次施用约100mg至约1000mg给药。
19.权利要求1-18中任一项所述的方法，其中所述抗PD-1抗体经肠胃外施用。
20.权利要求1-19中任一项所述的方法，其中所述KRAS G12C抑制剂选自ARS-853、ARS-1620、ARS-3248、LY3499446、索拖拉西布、阿达格拉西布、APG-1842、AST KRAS G12C抑制剂、AZ KRAS G12C抑制剂、D-1553、GDC-6036、JAB-21000、JAB-21822、JDQ443、JNJ-74699157、LY3537892、MRTX1257、RMC-6291、SF KRAS G12C抑制剂、X-Chem KRAS、BI 1823911、MK-1084、YL-15293、GFH925、GH35、BPI-421286、D3S-001、ZG19018、HS-10370和EB160，或其药学上可接受的盐。
21.权利要求1-20中任一项所述的方法，其中所述KRAS G12C抑制剂是ARS-853、ARS-1620、ARS-3248、索拖拉西布、阿达格拉西布、APG-1842、D-1553、GDC-6036、JAB-21822、JDQ443、JNJ-74699157、LY3537982、MRTX1257、RMC-6291、BI 1823911、MK-1084、YL-15293、GFH925、GH35、BPI-421286、D3S-001、ZG19018、HS-10370或EB160，或其药学上可接受的盐。
22.权利要求1-21中任一项所述的方法，其中所述KRAS G12C抑制剂是ARS-853、ARS-1620、ARS-3248、索拖拉西布、阿达格拉西布、GDC-6036、JDQ443、LY3537982或MRTX1257，或其药学上可接受的盐。
23.权利要求1-22中任一项所述的方法，其中所...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.在有需要的受试者中治疗癌症的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的双重raf/mek抑制剂、有效量的抗pd-1抗体和有效量的kras g12c抑制剂，从而治疗所述受试者。
2.权利要求1所述的方法，其中所述双重raf/mek抑制剂是下式(i)的化合物：
3.权利要求1或2所述的方法，其中所述双重raf/mek抑制剂每周至少给药一次。
4.权利要求1-3中任一项所述的方法，其中所述双重raf/mek抑制剂每周给药两次。
5.权利要求1或2所述的方法，其中所述双重raf/mek抑制剂以周期给药，其中所述周期包括每周两次施用所述双重raf/mek抑制剂持续三周，然后不施用所述双重raf/mek抑制剂持续一周。
6.权利要求5所述的方法，其中所述周期重复至少一次。
7.权利要求1-6中任一项所述的方法，其中所述双重raf/mek抑制剂以每次施用约0.8mg至约10mg给药。
8.权利要求1-7中任一项所述的方法，其中所述双重raf/mek抑制剂以每次施用约2.4mg给药。
9.权利要求1-7中任一项所述的方法，其中所述双重raf/mek抑制剂以每次施用约3.2mg给药。
10.权利要求1-7中任一项所述的方法，其中所述双重raf/mek抑制剂以每次施用约4mg给药。
11.权利要求1-10中任一项所述的方法，其中所述双重raf/mek抑制剂是口服施用的。
12.权利要求1-11中任一项所述的方法，其中所述抗pd-1抗体选自巴替利单抗、布格利单抗、卡度尼利单抗、卡瑞利珠单抗、西米普利单抗、西利单抗、多塔利单抗、exabenlimab、杰洛利单抗、纳武单抗、派姆单抗、派安普利单抗、匹地利珠单抗、pimivalimab、帕洛利单抗、普特利单抗、瑞弗利单抗、萨善利单抗、斯鲁利单抗、斯鲁利单抗、信迪利单抗、斯巴达珠单抗、sulituzumab、特泊利单抗、teripalimab、替雷利珠单抗、特瑞普利单抗、特瑞普利单抗和赛帕利单抗。
13.权利要求1-12中任一项所述的方法，其中所述抗pd-1抗体每周至少给药一次。
14.权利要求1-12中任一项所述的方法，其中所述抗pd-1抗体每两周给药一次。
15.权利要求1-12中任一项所述的方法，其中所述抗pd-1抗体每三周给药一次。
16.权利要求1-12中任一项所述的方法，其中所述抗pd-1抗体每四周给药一次。
17.权利要求1-12中任一项所述的方法，其中所述抗pd-1抗体每六周给药一次。
18.权利要求1-17中任一项所述的方法，其中所述抗pd-1抗体以每次施用约100mg至约1000mg给药。
19.权利要求1-18中任一项所述的方法，其中所述抗pd-1抗体经肠胃外施用。
20.权利要求1-19中任一项所述的方法，其中所述kras g12c抑制剂选自ars-853、ars-1620、ars-3248、ly3499446、索拖拉西布、阿达格拉西布、apg-1842、ast kras g12c抑制剂、az kras g12c抑制剂、d-1553、gdc-6036、jab-21000、jab-21822、jdq443、jnj-74699157、ly3537892、mrtx1257、rmc-6291、sf kras g12c抑制剂、x-chem kras、bi 1823911、mk-1084、yl-15293、gfh925、gh35、bpi-421286、d3s-001、zg19018、hs-10370和eb160，或其药学上可接受的盐。
21.权利要求1-20中任一项所述的方法，其中所述kras g12c抑制剂是ars-853、ars-1620、ars-3248、索拖拉西布、阿达格拉西布、apg-1842、d-1553、gdc-6036、jab-21822、jdq443、jnj-74699157、ly3537982、mrtx1257、rmc-6291、bi 1823911、mk-1084、yl-15293、gfh925、gh35、bpi-421286、d3s-001、zg19018、hs-10370或eb160，或其药学上可接受的盐。
22.权利要求1-21中任一项所述的方法，其中所述kras g12c抑制剂是ars-853、ars-1620、ars-3248、索拖拉西布、阿达格拉西布、gdc-6036、jdq443、ly3537982或mrtx1257，或其药学上可接受的盐。
23.权利要求1-22中任一项所述的方法，其中所述kras g12c抑制剂是索拖拉西布或其药学上可接受的盐。
24.权利要求1-22中任一项所述的方法，其中所述kras g12c抑制剂是阿达格拉西布或其药学上可接受的盐。
25.权利要求1-24中任一项所述的方法，其中所述kras g12c抑制剂以每次施用约100mg至约2000mg给药。
26.权利要求1-25中任一项所述的方法，其中所述kras g12c抑制剂每天施用一次。
27.权利要求1-25中任一项所述的方法，其中所述kras g12c抑制剂每天施用两次。
28.权利要求1-27中任一项所述的方法，其中所述kras g12c抑制剂是口服施用的。
29.在有需要的受试者中治疗癌症的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的双重raf/mek抑制剂、有效量的抗pd-l1抗体和有效量的kras g12c抑制剂，从而治疗所述受试者。
30.权利要求29所述的方法，其中所述双重raf/mek抑制剂是下式(i)的化合物：
31.权利要求29或30所述的方法，其中所述双重raf/mek抑制剂每周至少给药一次。
32.权利要求29-31中任一项所述的方法，其中所述双重raf/mek抑制剂每周给药两次。
33.权利要求29或30所述的方法，其中所述双重raf/mek抑制剂以周期给药，其中所述周期包括每周两次施用所述双重raf/mek抑制剂持续三周，然后不施用所述双重raf/mek抑制剂持续一周。
34.权利要求33所述的方法，其中所述周期重复至少一次。
35.权利要求29-34中任一项所述的方法，其中所述双重raf/mek抑制剂以每次施用约0.8mg至约10mg给药。
36.权利要求29-35中任一项所述的方法，其中所述双重raf/mek抑制剂以每次施用约2.4mg给药。
37.权利要求29-35中任一项所述的方法，其中所述双重raf/mek抑制剂以每次施用约3.2mg给药。
38.权利要求29-35中任一项所述的方法，其中所述双重raf/...
【专利技术属性】
技术研发人员：S·科玛，J·A·帕切特，B·M·斯图利克，J·唐沃德，M·莫利纳阿尔卡斯，
申请(专利权)人：维瑞斯特姆股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。